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关键词：新型冠状病毒；疫苗；临床试验
辉瑞疫苗报告显示有突破性进展；中国科兴疫苗在巴西被暂停。
全球COVID-19感染人数超过5000万人；美国COVID-19感染人数超过1000万人！！！
。。。
不仅仅是生物医学领域，整个国际社会中，最关心的课题都是针对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫苗的研发。
目前进入到临床试验阶段的疫苗已经达到了53个；而在临床前研究至少还有87个疫苗。
我们一直对新冠疫苗的研发做着密切追踪，目前已经发表了300多篇新冠病毒方面的原创推文。本次更新为专门针对疫苗研发综述的第三版。
因为数据在不断更新，故本推文仅限于在我们已经获得的信息基础上编辑、且进入到临床试验阶段的疫苗。
疫苗的研发过程
临床前实验：科学家将疫苗注射给小鼠或者猴子等动物，以查看其是否产生免疫应答。
1期临床试验：科学家将疫苗应用于少数人（通常少于100人），以测试其安全性并确定能够激活足够免疫应答的剂量。
2期临床试验：科学家将疫苗应用于具有人群代表性的数百人，以查看疫苗的作用及是否在不同人群有不同。进一步确定疫苗的安全性、有效性、接种计划和剂量大小等。
3期临床试验：科学家招募成千上万的人，随机分为两组，应用疫苗或者接受安慰剂。然后通过比较以确定疫苗是否能够预防新冠病毒，及疫苗的安全性（尤其是罕见副作用）。
组合临床试验：是为加速疫苗研发的一种手段。如1/2期临床试验，首次临床试验即对数百人进行测试。
批准：各个国家/地区的监管机构审查试验结果，并决定是否批准该疫苗。在大流行期间，疫苗可能会在正式批准之前获得紧急使用授权。
Operation Warp Speed计划：美国政府通过“Operation Warp Speed”计划大力扶持疫苗研发计划，从而确保在2021年1月可以获得3亿剂安全有效COVID-19疫苗的目标。为此，美国卫生与公共服务部（HHS）评估各种在研发阶段的100多种疫苗中，选择了14种有前途的候选疫苗，然后再选择并大力资助其中最有可能成功、且最容易有足够产能的几个疫苗，集中所有力量共同努力，以求缩短疫苗研发周期。
先后有美国强生、法国赛诺菲、美国默沙东、美国Moderna、英国阿斯利康和美国Novavax等六个公司的疫苗获得美国政府资助。
疫苗的分类
核酸疫苗（DNA疫苗或RNA疫苗）：将编码抗原蛋白质的DNA或mRNA制成疫苗，并递送至宿主细胞内表达抗原，进而诱导宿主对该抗原产生细胞免疫应答和体液免疫应答。
病毒载体疫苗：使用病毒作为载体将新冠病毒传递到人体中并诱导免疫应答。
蛋白疫苗：使用新冠病毒蛋白或者蛋白片段激发免疫应答的疫苗。
病毒疫苗（减毒活疫苗或灭活疫苗）：使用减毒或者灭活病毒来激发免疫应答的疫苗。
批准或者有限使用批准疫苗
（五个）
1，
中国CanSina（康希诺）生物公司与军事医学科学院陈薇院士共同研发的人腺病毒载体疫苗Ad5-nCov。
6月25日，中国军方批准该疫苗为“特殊需要药剂”，为期一年。
主要时间点：
临床试验结果：

2020年5月22日，Lancet杂志发表Ad5-nCov的1期临床试验研究结果。是第一个公开发表的COVID-19疫苗临床试验研究结果，令人鼓舞。

7月20日，Lancet杂志发表Ad5-nCov的2期临床试验研究结果。两个剂量组采用GMT方法检测的中和抗体分别为19.5和18.3；并且诱导出T细胞免疫应答。无严重不良事件（SAE）发生。
3期临床试验：
Ad5-nCov的3期临床试验一波三折，分别传出过要在加拿大，沙特、巴基斯坦等进行3期临床试验。
最后确定的消息是：
当地时间11月6日，Ad5-nCov的3期临床试验第一组在墨西哥完成入组并接种疫苗。该研究于10月份获得墨西哥药检机构的批准，计划募集月15,000名受试者。
其他关键时间点：

3月16日，首个受试者注射疫苗。是最早开展临床试验的疫苗之一。

2期未公开的数据表明，该疫苗产生了强烈的免疫反应。（NCT04341389）

7月11日，CanSino宣布，正在与俄罗斯，巴西，智利和沙特阿拉伯联系进行3期临床试验。
不过，人群中有一部分人可能已经产生了针对人腺病毒载体的中和抗体，从而可能降低疫苗的效果。
【柳叶刀】第一篇新冠疫苗试验结果发表，中国造
【Lancet】三个最重要的新冠疫苗试验结果同时发表，你争我赶四国争雄
2，
俄罗斯Gamaleya研究所的GamCovid-Vac Lyo 病毒载体疫苗。
8月11日，俄罗斯总统普京宣布，俄罗斯在世界上第一个批准了COVID-19 疫苗，腺病毒载体疫苗Gam-Covid-Vac Lyo，并表示这种疫苗”非常有效，能形成稳定的免疫力”。
该疫苗被命名为“人造卫星5号（Sputnik V），也是世界上第一颗人造卫星的名字，由苏联于1957年发射成功。
但仅仅10天之后，俄罗斯于8月20日撤回了这一声明，称批准是“有条件的注册证明，conditional registration certificate”。
主要时间点：
6月份开始1期临床试验，并于9月4日公布了1/2期临床试验结果。
3期临床试验：
10月17日，在印度启动了2/3期临床试验。
11月11日，俄罗斯宣布，根据3期临床试验结果，GamCovid-Vac Lyo 病毒载体疫苗有效率达92%。
这是世界上第一个获得批准的COVID-19疫苗。
俄罗斯在世界上第一个批准了COVID-19 疫苗。商品名Sputnik V（人造卫星5号） - 也是世界第一颗人造卫星的名字
3，
俄罗斯生物研究中心Vector研究所的EpiVacCorona蛋白疫苗
10月14日，俄罗斯总统普京宣布批准EpiVacCorona蛋白疫苗临床使用，同之前的疫苗腺病毒载体疫苗Gam-Covid-Vac Lyo一样。
主要时间点：
8月26日，注册了1/2期临床试验；

三期临床试验：
未有消息。
4，
中国国有的Sinopharm（国药集团）与武汉生物制品研究所有限责任公司研发的灭活病毒疫苗。
9月14日，阿联酋授予武汉生物制品研究所的灭活病毒疫苗以“紧急使用授权”，用于医护人员。
主要时间点：
2020年7月，在阿联酋启动了3期临床试验，该国卫生部长是第一位注射疫苗的志愿者。预计入组1.5万人。
除目前已有的疫苗之外，国药集团还在研发另外一种疫苗，计划年生产能力达十亿剂。

5，
中国私营的Sinovac Biotech（科兴）研发的CoronaVac灭活病毒疫苗
。

2020年7月，路透社报告，中国紧急批准了CoronaVac的有限途径使用授权。2020年10月，嘉兴政府宣布，正在向高风险工作人员提供CoronaVac疫苗，包括医务人员，港口检查员和公共服务人员。
主要时间点：
2020年6月宣布，对743名志愿者的1/2期临床未发现严重不良反应，并产生免疫应答。
2020年7月，在巴西启动3期临床试验，随后在印度尼西亚和土耳其进行了其他试验。
11月9日，巴西政府宣布，由于CoronaVac疫苗的发生了严重不良事件，巴西已经于10月份暂停了该疫苗临床试验。但是细节模糊不清。鉴于巴西总统和卫生部长一直就疫情进行激烈的争论，所以华尔街日报怀疑政治参与其中；并且目前多数信息认为，出现的严重不良事件与疫苗接种无关。
11月11日，
巴西宣布恢复临床试验。

科兴疫苗的年生产能力为1亿剂。
科兴的新冠疫苗在巴西发生了什么？
3期临床试验
（12个）
除了
上述5个
已经获得批准或者有条件批准的疫苗，仍正在进行临床试验之前，还有
其他7个疫苗
正在进行3期临床试验。

6，
美国Moderna公司的mRNA-1273RNA疫苗（纳入“Warp Speed”计划）。
7月27日正式启动3期临床试验。
主要时间点：
动物实验结果：
6月11日，国立过敏与传染病研究所（NIAID）在bioRxiv上传了mRNA-1273的小鼠实验数据，显示安全有效。
7月28日在NEJM发表mRNA-1273在恒河猴中的临床前数据；攻毒实验显示，肺泡灌洗液和鼻拭子中均未检出病毒。
临床试验结果：
5月17日，通过新闻公布1期临床试验结果；7月14日在新英格兰医学杂志（NEJM）正式发表了1期临床试验结果，显示所有受试者均出现高滴度的中和抗体，高剂量组（100ug，3期临床使用剂量）诱导产生的中和抗体PRNT是康复者血浆的4倍，约1000；同时诱导出T细胞免疫，以Th1免疫应答为主。无严重不良事件（SAE）发生。
其他关键时间点：
3月16日，第一位志愿者注射试验用冠状病毒疫苗，是第一个进行临床试验的疫苗。
4月15日，获得美国政府4.83亿美元资助；

5月12日，mRNA-1273 获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准其针对新型冠状病毒的快速通道（Fast Track）。
5月24日，再次获得美国政府4.72亿美元资助（累计9.55亿美元）；
7月18日，完成2期临床试验招募；
7月27日，启动3期临床试验。
8月11日，与美国政府达成协议，美国政府支付15亿美元，获取1亿剂；此后，与加拿大、日本和卡塔尔等达成类似协议。
10月份，宣布已经完成研究所需3万例招募，包括7,000名65岁以上老年人。
2020年底之前，可能递交紧急使用授权申请。
2021年年初，上市应用于临床。
年生产能力约5-10亿剂。
【NEJM】美国最早启动的新冠疫苗使所有受试者都产生抗体
动物实验显示安全有效，美国新冠疫苗将于7月份开始最关键的3期临床试验
新冠病毒疫苗实验今天正式开始，Jennifer成为第一位受试者
最大希望，欧美最快的两个3期新冠mRNA疫苗临床试验同一天启动
7，
德国BioNTech与美国辉瑞（Pfizer）及中国复星医药（Fosun Pharma）合作共同开发mRNA疫苗 BNT162b2以30ug剂量（2次注射）。
7月27日启动2/3期临床试验，招募3万名受试者。
9月12日，宣布临床试验扩大到4.3万名受试者。
10月份，获得对12岁以下儿童进行试验的许可，是美国的首次试验。
主要时间点：
临床试验结果：
7月1日，辉瑞公司在medRxiv上传了该公司开发的COVID-19 mRNA疫苗BNT162b的1期和部分2期临床试验积极结果，这个发表的研究是第一个公开发表的基于mRNA疫苗技术的临床试验。显示30ug两次注射BNT162b诱发的中和抗体高于新冠康复者（康复者的2.8倍）。无严重不良事件。
7月20日，BNT162b mRNA疫苗由BioNTech将辉瑞诱导的T细胞应答的文章上传到了medRxiv，该疫苗可诱导T细胞应答。
其他关键时间点：
5月，启动1/2期临床试验。
7月13日，美国FDA授予BNT162b1和BNT162b2快速通道。
7月22日，获得美国政府19.5亿美元订单，以确保供应美国1亿剂疫苗（Warp Speed）。同时，与日本达成1.2亿剂的协议，与欧盟达成2亿剂的协议。
11月8日，中期分析显示，有效率达90%。
11月底，计划在此之前递交紧急使用授权申请。
2020年底之前供应1亿剂，2021年底之前供应13亿剂。
困难：冷链运输。因为该疫苗需要在-80度的情况下保存和运输；故目前正在设计能够在运输疫苗时保存低温的盒子。
另据“未验证的消息”，青岛澳柯玛可以生产这种冰柜。先自豪一下。
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8，
美国强生公司的COVID-19的26型腺病毒载体疫苗Ad26.COV2-S。
9月23日，
启动3期临床试验，将招募6万受试者。

主要时间点
2020年2月11日，美国强生公司的COVID-19病毒载体疫苗首先获得4.56亿美元的资助。
7月25日启动1/2期临床试验。
7月30日，报告恒河猴试验结果，攻毒试验中5/6完全阻止；
8月份，与美国政府达成协议，如果获得批准，联邦将支付10亿美元购买1亿剂。
10月8日，与欧盟达成类似协议，欧盟将购买200万剂。
10月12日，因为出现严重不良事件，暂停试验；
10月23日恢复临床试验，有望在年底前取得结果。
但本编辑一位专门从事病毒研究的朋友，则不觉得强生的疫苗会有好的疗效。
年生产能力10亿剂。
9，
英国AstraZeneca（阿斯利康）和牛津大学研发的腺病毒载体疫苗AZD1222（之前称为ChAdOx1 nCoV-19）（纳入“Warp Speed”计划）。
8月18日注册3期临床试验，在英国进行2/3期临床试验（NCT04400838），在巴西和南非进行3期临床试验。
5月20日，AZD1222疫苗获得美国12亿美元资助协议约定将为美国提供至少3亿剂疫苗。
7月20日公布1/2期临床试验结果，PRNT法显示所有受试者均产生中和抗体，约200；诱导出比mRNA疫苗更高的T细胞免疫；无严重不良事件（SAE）发生。
2020年8月，与欧盟达成协议，将向欧盟供应4亿剂。
9月6日，因为一例患者出现急性横贯性脊髓炎，暂停临床试验。一周内除美国之外的其他国家回复临床试验。10月21日，巴西的媒体报道，该受试者死于COVID-19，但阿斯利康为给予回复。
10月23日，美国FDA批准恢复临床试验。
11月5日，阿斯利康首席执行官表示，12月底将获得试验结果。
生产能力：年生产能力20亿剂。
尽管阿斯利康使用的腺病毒载体为非人类载体，在一定程度上避免了可能的载体中和抗体，但其动物实验结果不理想。可能需要添加增强剂。
10，
美国马里兰州Novavax研发的蛋白疫苗NVX-CoV-2373（纳入“Warp Speed”计划）。
2020年9月，率先在英国开展3期临床试验，计划招募1.5万受试者。
11月底，将在美国启动受试者更多的3期临床试验。
主要时间点
临床试验
8月6日，将MVX-CoV2373疫苗1期临床试验结果上传到了medRxiv上。
康复者血清IC100为983，5ug疫苗+50ug佐剂可诱导中位中和IC100为3906，25ug则为3305。为目前产生中和抗体最高的疫苗；看诱导出CD4+Th1细胞免疫应答，似乎较弱。无严重不良事件。
其他重要事件
2020年5月份，该疫苗开始研发，流行病预防和创新联盟对该疫苗投资了3.84亿美元；
2020年7月份，美国政府更是拨款16亿美元以支持该疫苗的临床试验和研发。如果试验显示有效，Novavax公司有望在2021年第一季度之前给美国支付1亿剂疫苗。
2020年8月6日，1期临床试验上传到medRxiv。
9月，与主要疫苗生产商印度血清研究所合作，从而使得其年生产能力达到20亿剂。
11月4日，宣布与澳大利亚达成协议，将交付4000万剂疫苗。

优势：生产速度快，诱导出的中和抗体最强。但T细胞免疫应答弱。
首款纳米颗粒蛋白疫苗对新冠病毒产生迄今最强抗体免疫应答，美国拨款16亿美元提供支持
11,
加拿大的Medicago公司，使用一种烟草生产疫苗。
11月12日，启动2/3期临床试验。
主要时间点：
7月份，推出一种以植物细胞生产病毒蛋白壳结构的疫苗，并启动1期临床试验；使用葛兰素史克的佐剂。
10月23日，宣布与加拿大政府达成协议，将提供7600万剂疫苗。
12，

印度Bharat Biotech与印度医学研究委员会和美国国家病毒性研究所合作，研发的病毒疫苗Covaxin疫苗，这是一种灭活狂犬病疫苗，经改造后携带新冠病毒蛋白。
10月23日，启动3期临床试验。
2020年7月开始1/2期临床试验。
8月15日投入使用。有印度医学研究理事会预计，但引发其他科学家的质疑。
纳入到“Warp Speed”计划的其他疫苗
4月10日，法国赛诺菲于2017年收购的Protein科学公司重组新冠病毒蛋白疫苗获得3亿美元资助；
4月15日，美国默沙东公司的病毒载体疫苗rVSVΔG-CoV2疫苗获得3.8亿美元资助。
Hanson解读：
1，目前已有俄罗斯的2个疫苗和中国的3个疫苗共5个疫苗获得批准或者有条件下批准/紧急使用授权。
2，目前有中国、俄罗斯、美国、英国、德国、加拿大和印度的共12个疫苗正在进行3期临床试验。已经公布的结果给了人们更多信心，美国辉瑞和德国BioNTech联合研发的疫苗有效率达90%；俄罗斯刚刚公布的疫苗有效率达92%。预防COVID-19的有效率远远超过预期。
3，可以期待美国在2020年底之前批准1-2个新冠病毒疫苗的紧急使用授权，最早可能会是11月底由美国辉瑞和德国BioNTech研发的mRNA疫苗。
4，根据已经正式发表的研究论文，单就中和抗体来说，
美国马里兰州Novavax研发的蛋白疫苗NVX-CoV-2373产生了迄今最强的中和抗体，但可能诱导T细胞免疫应答较弱；
其次为mRNA疫苗（美国Moderna公司的RNA疫苗mRNA-1273，高于德国BioNTech与美国辉瑞（Pfizer）合作开发的BNT162b2）；
再次是腺病毒疫苗（英国AstraZeneca和牛津大学研发的腺病毒载体疫苗AZD1222）；
最后是DNA疫苗（美国Inovio的DNA疫苗INO-4800），但理论上似乎该疫苗似乎能够诱发出更高的T细胞免疫应答，从而可能获得更加的免疫时间。
（目前进入到3期临床试验的疫苗）
一览表说明：
用绿色加亮的标示被美国政府纳入到Warp Speed并得到资助的项目；
双下划线标示获得美国FDA快速通道。
资料来源：
https://www.nytimes.com/
编辑：Henry，图片来自于网络，版权归原作者所有。
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