今天要闲聊的是一篇发表在权威的《自然》杂志的论文，作者单位是美国国立卫生研究院下辖的过敏传染研究所（NIAID），以及吉利德制药公司，题目是《瑞德西韦在感染新冠病毒的恒河猴中的临床效果》（Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2）。
也许有读者好奇，瑞德西韦在新冠病人中的临床效果已经得到了证明，美国FDA给予它紧急临床使用授权，这个药的专利厂家吉利德连价位都已经定好了。那么再研究该药在猴子中的作用，又有多大的意义呢？
意义很大。
目前已经发表的瑞德西韦的临床试验，仅仅是论证了该药在人体中的宏观疗效，比如临床症状改善时间，死亡率，等等，但是无法在解剖和病理学上进一步阐明瑞德西韦的作用机理。而动物试验结束后的尸检，则成为确认药物对器官损伤保护作用的直接窗口。果然，这些数据进一步确认了瑞德西韦在降低肺部病毒含量和保护炎症损伤方面的效果。
不过，这篇文章却是在一个不起眼的地方引起了我的兴趣。
在针对基因和药物的生物学研究中，任何在动物和人体中开展的整体实验，一般都要以生化或细胞水平上的数据为基础。这篇研究动物个体效果的论文也不例外，它在摘要段落中引用了两篇报道瑞德西韦在体外细胞水平上对新冠病毒抑制作用的文章。其中一篇引文看着很眼熟:
为什么眼熟呢？年初，中国那段抗疫的最艰难时刻，要药没药，要防护没防护的黑暗日子，很多人可能记忆犹新。所以，当时仅仅在个别临床案例中展现希望的瑞德西韦一下子就成了人民心目中的希望所在，但同时，一个武汉病毒所“抢注”瑞德西韦抗新冠病毒专利的消息也一下子引起了轩然大波，引发了各方在科技伦理上对“抢注者”操守的口诛笔伐。
这个事甚至惊动了吉利德的CEO丹尼尔奥戴，他在镜头前发表了一番在公关上堪称经典的讲话，首先强调病人的福祉第一公司不关心专利，其次绵里藏针地指出，吉利德在给瑞德西韦申请新药专利之初，就已经涵盖了针对包括新冠病毒在内的“所有”冠状病毒。言外之意，想抢注的，趁早断了这份心思。
如果把文章发表和专利“抢注”的时间对比一下，再把论文中作者单位的英文和中文新闻对比一下，可以肯定地得出一个结论，美国传染病所和吉利德联合发表的这篇《自然》文章，引用的就是武汉病毒所牵头的那个专利“抢注”实验。
在科技交流中，在论文中引用相关的研究，既给现有的工作提供了背景上的来龙去脉，也表达了对被引用者劳动的承认和尊重。那么，专利的持有者大大方方引用“抢注者”的实验，算不算一种既往不咎高风亮节的德行？
呃，这个也许有点过度引申了。这只能说明当年国内舆论对武汉病毒所这个“抢注”行为，有点太上纲上线了。也许国外对这个事件根本就没有留意，他们引用论文的时候，仅仅就是把中国这篇文章当成一个纯粹的科研成果来对待，根本就没想到这后面还有这样一桩沸沸扬扬的公案。
另一方面，也说明武毒所这个工作还是具有一定的价值。吉利德总裁奥戴所说的瑞德西韦专利已涵盖包括新冠在内的“各种”冠状病毒，是一种惯常的商业行为，也是药厂用来抢占有利地形的狮子大开口行为，在专利法庭上未必能站得住脚。
药物专利分为三种，含金量最高的就是药物分子结构专利，也就是吉利德对瑞德西韦所拥有的专利；次之，是药物在合成生产配方方面的工艺改进；档次最低的一种是药物的“应用”专利，也就是把某种已知化合物应用于一个全新的领域，中国这个“抢注”行为就属于这个第三梯队。考虑到武汉是世界新冠大流行的首发地，中国科学家拥有“地利”，虽然这是一个苦涩的优势，但是武毒所应用首先掌握纯化病毒的先发优势，而开展了瑞德西韦的抑制实验，并用这个成果申请一个小小的应用专利，应该算是没有功劳也有苦劳。
总之，这篇高水平的《自然》论文对中国团队实验的引用，算是给这个当初千夫所指的“抢注”行为正了名。
在中国团队的这篇重要文章的题目上，出现的第一个药名是瑞德西韦，第二个就是名气如雷贯耳的磷酸氯喹。文章的结论是两个药物都能有效地抑制新冠病毒在体外细胞中的侵染和复制。
不知道这篇文章是不是国内医学界对氯喹重视的开始，总之在二月份中国科技部就肯定了氯喹在治疗新冠中的作用，随后也有很多国家把氯喹纳入了防治新冠的应急治疗方案中，这其中也包括美国。
但是进入5月份以来，氯喹及其类似物羟基氯喹的坏消息就层出不穷，最近两个严格设计的随机对照临床试验证明，羟基氯喹在防治感染和减轻中度患者症状方面，基本无效。FDA也根据最新证据决定取消了对羟氯喹的紧急授权使用规定。
也许是还嫌疫情不够让人烦心。前几天一大票自称属于“美国第一线医生”（American Frontline Doctor）组织的人集会，在网上疯狂传播视频，宣称羟氯喹有奇效，戴口罩没用等等，还得到了特朗普总统的特别青睐，在他的推特账号上大肆推广。因为这些“信息”和官方授权的抗疫建议相悖，各大社交媒体公司油管推特把它们删了个干干净净。而看客的心理就是，你越不让他看他就越好奇越是要看，所以你越是删他就越是要贴，所以连微信上也充斥了这些东西。
一个小小的氯喹为何掀起这么大的风浪？在美国，这主要是由于总统亲自披挂上马推荐药物，把这个医学问题给政治化了。但同时，在武汉病毒所的体外试验中，氯喹在抑制新冠病毒上表现优异，可为什么随后在设计严格的人体试验中就黯然失色了？这也是一个迷，让人猜疑不断。
最近德国科研团队的发表的一篇《自然》论文，揭开了这个谜底：
武汉团队初始的氯喹试验，用的是来自非洲绿猴的肾上皮细胞，而不是新冠病毒的主要攻击目标，肺细胞。
德国这个团队发现，新冠病毒侵染肺细胞和肾细胞的机理，是完全不同的。前者依赖一种叫TMPRSS2的蛋白质，而这个蛋白在肾细胞中并不存。在德国团队把TMPRSS2用基因工程的手段转入了武毒所用的肾细胞之后，氯喹的抗病毒神奇作用，果然就消失了。
在肾细胞中（左）氯喹和羟氯喹（两条蓝线）的下行趋势说明了对病毒的抑制，而在肺细胞（右），这俩蓝线逐渐回归直线，说明氯喹对病毒在肺细胞的侵染没有抑制作用。
这样，氯喹在保护人类肺脏免受病毒攻击之苦上，就失去了最后一点理论上的可能性。武毒所这个“抢注”论文，同样列在这篇重要的《自然》文章参考文献中的第一位，显示了这个实验的原创性和重要性。
既然氯喹在预防或者抑制早期新冠感染上失去了希望，那么瑞德西韦如何呢？ 
在文首讨论的瑞德西韦保护恒河猴的文章中，作者们的结论是瑞德西韦有效果，但是用药必须尽早。这就引发了一个矛盾：瑞德西韦的给药途径是静脉注射，只能在住院后使用，那么轻症居家隔离的阳性患者就无福享用了，除非改造成药片。
可惜，由于该药的某些特殊化学属性，瑞德西韦是不可能被改造为口服剂型的。不过，吉利德一刻也没闲着，他们的下一步是开发瑞德西韦的吸入型喷雾给药，临床试验已于7月9日正式开张，希望这个努力能降低轻症患者转重症的比例。
（图来自网络）

参考资料：
Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2423-5
Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7054408/
Chloroquine does not inhibit infection of human lung cells with SARS-CoV-2
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2575-3
A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638
Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2019014
Gilead begins testing of inhaled version of remdesivir for Covid-19
https://www.clinicaltrialsarena.com/news/gilead-inhaled-remdesivir-phasei/
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