快速研发SARS-CoV-2疫苗

疫苗观之一

风城黑鹰编译

冠状病毒病-19（COVID-19）大流行让医疗保健发生了重大变化，这些变化包括公共卫生政策和医学临床实践以及大多数人的生活方式。就疫苗的开发来讲，将通常需要的15至20年时间可能缩短至1至1.5年。COVID-19，这一由严重急性呼吸系统综合症-冠状病毒-2（SARS-CoV-2）引起的急性疾病于2019年12月在中国湖北省武汉市首次报道，并迅速发展为全球大流行病。到2020年6月27日，共有976万人感染了该病毒，死亡492 000人。尽管广泛的检疫，隔离和社交隔离措施在一定程度上阻止了SARS-CoV-2的蔓延并“缓和了曲线”，但各国现在面临着社会“重新开放”的众多挑战。很明显，提供有效的群体免疫力的唯一方法是使用安全有效的疫苗。

在这种背景下，美国卫生与公众服务部（HHS）发起了Operation Warp Speed行动，这是政府与私营企业之间的合作伙伴关系，其目标是到2021年3月1月之前交付3亿剂安全有效的疫苗。有125种可能的候选疫苗，但在2020年5月将选择范围迅速缩小到14种候选疫苗，并且如2020年6月报道的那样，本届政府计划将该列表进一步缩小为5种核心候选药物（下表）。在本文的观点中，我们描述了这些领先的候选疫苗的现状以及目前的状况，所有这些疫苗都旨在诱导出针对SARS-CoV-2表面棘状蛋白（Spike， S）蛋白受体结合域的抗体。

基于信使RNA的疫苗候选者

信使RNA（Messenger RNA，mRNA）疫苗在疫苗学领域提供了一种新颖的方法。尽管这种策略已在早期研究中显示出希望，但mRNA疫苗从未在商业上真正地用于预防感染。mRNA是DNA翻译与细胞质蛋白生产之间的中间步骤。 mRNA疫苗发挥作用的前提是，编码病原体抗原的mRNA可以被输送到人体细胞，一旦到达人体细胞，就可以用于在细胞内产生抗原。这是独特的，因为它将导致强大的免疫原性应答，却不会引入活的，杀死的或亚基部分病原体。但是，由于mRNA对细胞外核糖核酸高度敏感并且会迅速降解，因此其使用取决于是否包含尚未经测试的复杂脂质递送系统。

5种候选疫苗中有2种是基于mRNA方法。位于马萨诸塞州的生物技术公司Moderna已开发出mRNA-1273，这是一种脂质纳米颗粒包裹的mRNA疫苗，其编码SARS-CoV-2.6的全长，融合前稳定的棘状蛋白（S）蛋白，目前正在对该候选疫苗进行测试2a期剂量范围的试验已招募了600名成年受试者。该计划得到了生物医学高级研究与发展局（BARDA）的4.83亿美元资助，该机构是HHS的一部分。

辉瑞公司（Pfizer)与德国BiBioNTech公司合作，也在开发一种mRNA平台，该平台同样侧重于脂质纳米颗粒包裹的mRNA，该mRNA编码SARS-CoV-2 Spike (S）蛋白。目前，开发人员正在进行第1-2期剂量范围研究方案的试验，专注于4位候选者，用1-2个不同的剂量。辉瑞公司和BioNTech公司在产品开发方面未寻求美国政府的财政支持。

重组疱疹性口腔炎病毒载体疫苗候选者

复制病毒载体疫苗是基于这样的概念：减毒的活疫苗（复制能力保持不变）比灭活疫苗或亚单位疫苗往往具有更强壮和持久的免疫原性应答，后者通常需要数次剂量或佐剂。病毒载体疫苗不是使用减毒形式的目标病原体，而是使用具有复制能力的其他病毒（载体）将产生抗原的基因从目标病原体穿梭到人细胞。成功复制病毒疫苗产品的最新例子是默克·夏普＆Dohme的埃博拉疫苗Ervebo，这是一种重组疱疹性口炎病毒（rVSV）载体的埃博拉Zaire活疫苗，它使用Zaire埃博拉病毒（EBOV）的表面蛋白。

受最近在埃博拉疫苗上取得成功的鼓舞，默克·夏普＆Dohme现在与国际艾滋病疫苗倡议组织合作，spike（S）蛋白作为抗原靶标，开发出针对SARS-CoV-2的rVSV载体平台疫苗。默克夏普＆多姆（Berda）疫苗得到了BARDA的3,800万美元资助。

腺病毒复制缺陷型载体疫苗候选者

另外两个策略涉及复制缺陷的重组腺病毒载体。与使用可复制但无害的病毒作为载体的rVSV载体疫苗不同，这些候选疫苗使用复制缺陷型猿猴腺病毒或复制缺陷型26型人腺病毒。两种载体都可传递重组SARS-CoV-2 spike（ S）人类细胞的蛋白质基因。与mRNA疫苗类似，市场上也没有过用这种策略生产的疫苗来预防人类疾病。相反，它们的临床用途仅限于1种针对动物狂犬病的许可疫苗。复制缺陷型26型腺病毒载体（Ad26.COV2-S）的制造商强生公司（Johnson＆Johnson）目前正进入2-2a期试验，得到BARDA的4.56亿美元资助。阿斯利康（AstraZeneca）的复制缺陷的猿猴腺病毒载体（ChAdOx1 nCoV-19）与牛津大学詹纳研究所（Jenner Institute）共同进行了1/2期单盲研究。阿斯利康获得了来自BARDA12亿美元的产品开发资金。

对于所有这些疫苗，效力（由强大而持久的免疫原性应答定义）将是成功的关键指标。如果没有在每个季节都持续存在持久的免疫力，那么任何候选疫苗实现抑制社区传播的能力都会受到限制。此外，安全将是同等重要的第二指标。所有5位候选疫苗都对其安全性进行了严格的检查，包括意外不良事件。在加快疫苗开发时间表的过程中，强有力的安全监控对于为最终成功的候选疫苗建立公众信任基础至关重要。

结论

随着COVID-19大流行继续严重破坏世界人口的身体和经济健康，疫苗开发的途径正在以甚至一年前都无法预测的方式进行。快速鉴定新型冠状病毒的免疫原性靶标，利用实验性疫苗平台以及目前的大流行的悲剧性都为创新创造了沃土。尽管一个或多个候选疫苗的最终是否能成功仍然是一个未知数，但是这些紧急情况所带来的疫苗学领域的变化很可能仍然保持下去。

Article Information

Viewpoint

July 6, 2020

Developing a SARS-CoV-2 Vaccine at Warp Speed

Kevin P. O’Callaghan, MB, BCh, BAO¹; Allison M. Blatz, MD¹; Paul A. Offit, MD^1,2

Author Affiliations

¹Division of Infectious Diseases, The Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania
²Department of Pediatrics, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia

JAMA. Published online July 6, 2020. doi:10.1001/jama.2020.12190

Corresponding Author: Paul A. Offit, MD, Division of Infectious Diseases, Children's Hospital of Philadelphia, 34th St & Civic Center Blvd, Abramson Research Building, Room 1202D, Philadelphia, PA 19104-4399 ([email protected]).

Published Online: July 6, 2020. doi:10.1001/jama.2020.12190

Conflict of Interest Disclosures: None reported.

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关键词

疫苗

COVID-19