最近，抗击新型冠状病毒的斗争进入了攻坚阶段，国内外出现了各种各样关于疾病治疗的报道，例如瑞德西韦、双黄连以及血清疗法。如何判断一种药物或者治疗方法是否有效呢？今天为大家介绍一个最基本的法则：双盲随机对照实验。
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1中国历史上的对照试验
很多人简单的认为：如果病人吃了某种药物康复了，就说明药物有效。这种想法并不正确，因为人体存在很强大的自愈能力，许多疾病即便不做任何处理，人体也会自我康复。于是，当我们要测试一种药物是否有效时，应该把病情相似的病人分为两组，一组使用这种药物，另一组不使用这种药物，通过结果的对比来判断药物的疗效。
有文献记载的最早的对照试验可以追溯到1061年，中国宋朝的《本草图经》中有这样的记载：
相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三、五里许，其不含人参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。
本草图经
意思是说：如果想要判断人参是不是产于上党，可以安排一个对照试验：一人嘴里含着人参，另一人不含，让他们两个走三五里路。不含人参的一定大喘气，含着人参的不大喘气，那这个人参就是真正的上党人参。
不过，这个对照实验显然有许多问题：例如也许二人体制不同，大喘气与不大喘气并非是因为人参造成。也可能人参只对少数人有效，对其他人都无效。所以，必须要经过更大规模的试验才能确定人参的作用。
2坏血病和维生素C
第一个真正意义的临床对照试验发生在1747年的英国，实施者是一位海军军医詹姆斯.林德。
詹姆斯·林德
James Lind
公元前400年的希波克拉底就描述过坏血病，它会造成贫血、牙龈疾病、皮肤出血等症状，严重时会出现感染死亡。在大航海时代，坏血病是困扰远航水手的一大元凶，当年麦哲伦率领270人环球航行，回到西班牙时只剩下极度虚弱的18人——大部分水手都因坏血病而死。
坏血病到底是什么原因产生的？当时的人们并不清楚，只是知道远航的水手长时间不上岸补给就会得坏血病。当时有一种说法：用酸的物质可以治疗坏血病。到底是不是这样呢？林德决心用试验找到这个答案。
1747年，林德在军舰上找到了12名患有坏血病的水手，将他们2人一组分为六组。在其他食物相同的情况下，给不同组的水手额外增加一些酸的食物，分别是：苹果汁、几滴硫酸、醋、海水、橙子柠檬、大蒜和芥末。
坏血病
Scurvy
经过一段时间的试验，每天吃橙子和柠檬的两名水手逐渐康复了，可其他组的水手丝毫没有改善。林德终于发现了：新鲜的蔬菜和水果可以治疗坏血病。1753年，林德在著作《坏血病大全》中公布了自己的发现。现在我们已经知道了：坏血病是因为人体缺乏维生素C，新鲜的蔬菜水果里富含维生素C，只是在当时的条件下，新鲜蔬菜水果很难在船上保存，这才造成了水手的大规模患病。
3肺结核和链霉素
千百年来，有一种疾病一直困扰着人类，那就是肺结核，中国古人称为痨病。著名文学家鲁迅的作品中多次出现痨病——旧中国愚昧的群众认为用人血馒头可以治疗痨病，最后鲁迅本人也因为感染肺结核而去世。一直到二十世纪五十年代，肺结核依然是一种不治之症。
肺结核是由结核分支杆菌感染造成的疾病。在1945年，人类发现了第一种可以对抗细菌的抗生素——青霉素，在1946年，人类又发现了链霉素，它对结合分支杆菌有很好的抑制效果，于是人们期待着使用这种新型抗生素来治疗肺结核。
链霉素
Streptomycin
英国是最早进行工业革命的国家，由于生产力的空前提高，英国的人口、城市发展十分迅猛。但与此同时，公共卫生事业相对滞后，这造成了在历次传染病大流行中英国的损失十分惨痛。在人类对抗疾病的过程中，逐渐产生了一门新的医学分支——流行病学，它不光研究疾病的原因和治疗方法，同时也关注疾病的传播等问题。有一位英国流行病学家和统计学家——奥斯汀·布拉德福德·希尔，他主导了链霉素与肺结核治疗的试验研究。
奥斯汀·布拉德福德·希尔
Austin Bradford Hill
1947年，希尔将107名肺结核病人分为随机分为两组：其中试验组55人，用链霉素进行治疗，对照组52人，卧床休息——因为别无他法。经过6个月的治疗，试验组的55人有93%依然存活，而对照组只有73%依然存活。而且，用X光片拍摄患者肺部，发现51%的试验组病人都有明显的改善，而对照组中只有8%。这铁一般的事实证明了链霉素对肺结核的治疗效果，人们终于看到了战胜肺结核的曙光。
实验组55人
对照组52人
治疗方法
链霉素
卧床休息
6个月生存率
93%
73%
明显改善
51%
8%
希尔并没有就此止步，他一直跟踪了病人5年。5年后，试验组的生存率为42%，而对照组为33%。为什么从五年生存率看，链霉素的优势好像没有那么明显了呢？科学家们后来发现：这是因为在使用链霉素治疗的过程中培养出了耐药的病菌，所以链霉素的治疗效果就越来越差。如果再配合对氨水杨酸使用，就可以大大减少耐药菌的生成。
至此，人们才终于明确了链霉素对肺结核的治疗方案，痨病再也不那么可怕了，我们应该感谢这些科学家和统计学家们。
4肺癌与吸烟
对照试验的方法不仅可以用在医疗上，在研究许多社会问题和解决方案时也会使用这种方法。例如，奥斯汀·布拉德福德·希尔与一名英国医生——理查德.多尔合作，一起使用随机对照试验的方法证明了肺癌与吸烟的关系。
理查德·多尔
William RichardShaboe Doll
从1922年至1947年，英国肺癌死亡发生例数从612例增加到9287例，从一种罕见病变成了流行病。肺癌为什么大规模增长呢？一些人认为原因是空气的污染、或者城市建设中柏油马路的沥青。可是理查德多尔却认为：也许越来越多人吸烟是肺癌发病率井喷的原因之一。
1948年到1950年，理查德多尔在医院中寻找了一批肺癌的病人和非肺癌的病人进行对照研究，他发现：肺癌发病率与吸烟数量明显相关：吸烟越多的人，在肺癌病人中的比例越大。
对照试验结果
1951年起，理查德多尔做了第二项调查：他向英国的6万名医生发出调查问卷，跟踪他们的吸烟情况和健康情况，到1956年，多尔和希尔提交了两份报告（统称为英国医生研究），报告中公布了吸烟与疾病发病率的确凿科学证据，震惊了世界。就连多尔本人也被吓得戒掉了重度烟瘾。
针对英国医生的调查一直持续到1993年，有半数的被调查者去世才结束。在九十年代理查德多尔在哈佛大学演讲时，主持人调侃多尔：如果不是你当时戒烟的话，我为你准备的位置只需要现在大小的5%了（指理查德多尔已经去世变成了骨灰或者相片）。2005年，理查德多尔去世，享年93岁。
从这篇调查开始，世界范围内反对烟草的运动此起彼伏，人们通过限制吸烟场所、提高烟草税、禁止青少年吸烟等方法取得了显著的效果：英国的成年人吸烟了从1950年代的50%以上，下降到2000年的27%，再到目前的不到20%。希尔和多尔功不可没，他们被人们称为禁烟教父。
据世界卫生组织统计：2017年全球有330万人死于因吸烟引起的各种疾病——这已经超过了世界上任何一种传染病。其中有120万人死于癌症——吸烟者比不吸烟者患癌症的概率高出几十倍，还有210万人死于各种呼吸道疾病。尽早戒烟有利于自己和他人的健康。正如马克吐温所说：戒烟是世界上最简单的事，我至少戒过3000次。
5新型冠状病毒与瑞德西韦
2020年1月31日，权威医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了一篇论文，介绍了美国首例确诊新型冠状病毒病例的诊疗过程。在住院的第七天晚上，这名患者接受了瑞德西韦的静脉输注。第八天，这名患者的临床症状出现了立竿见影的改善。他不再需要吸氧，氧饱和度也恢复到了94%-96%。除了干咳和流鼻涕外，他已没有其他症状。于是，瑞德西韦被誉为神药，人们期待着它在治疗新型冠状病毒的战场上一展拳脚。
可是，治疗了一名病人，并不能说明药物有效，我们刚才讲过：人体有很强大的自愈功能。确认药效，必须经过更加严格的临床试验。
针对新药的临床试验一般分为四期。第一期试验会招募健康的志愿者，研究药物对人体是否具有严重的副作用。如果通过了第一期试验，药物就会进入二期、三期临床试验，用以验证药效。患有类似疾病的患者会被随机分为试验组和对照组，试验组使用新药物进行治疗，对照组采用传统药物和方法进行治疗，以对比药效。
在现代的临床对照试验中，人们还发明了更加客观公正的实验方法——盲试验。
  • 单盲试验：病人并不知道自己是处于试验组还是对照组，在试验组使用新药的同时，对照组会使用与新药外观完全相同的安慰剂——它的作用在于避免病人的心理因素对试验结果的干扰。
  • 双盲试验：医生也不清楚自己的病人哪些是试验组，哪些是对照组，用以保证医生能一视同仁的对待所有病人。
  • 三盲试验：就连数据的记录与统计者都不知道哪些病人属于试验组，哪些病人属于对照组，进一步加强了客观公正性。
双盲实验
如果一种新药连续通过了三期临床试验，药物就会被批准上市。上市后，研究机构会对使用药物的患者进行跟踪调查，研究药物在大规模使用时的疗效和副作用，这就称为第四期临床试验。假如在使用过程中发现了严重的不良反应，药物可能会被中止上市。
所以，一种药物从研发到上市，要经历非常复杂而苛刻的临床试验。一种新药要通过美国FDA认证，通常需要花费十年时间以及数亿美元。任何一个公司如果没有经过FDA认证，就贸然宣布自己对某些疾病有治疗效果，在美国是一种严重的犯罪行为。
本次的主角——瑞德西韦是美国吉利德科学公司研发的抗病毒药物。
吉利德科学公司
Gilead Sciences,Inc.
吉利德公司成立于1987年，它的主要方向就是研究抗病毒药物，研发了针对艾滋病、乙肝、丙肝等传染病的许多明星药物，就连抗感冒药物达菲，最初也是吉利德公司研发的。瑞德西韦是吉利德公司近年来开发的药物，最初的目标是埃博拉病毒。
埃博拉病毒
我们之前讲过，在2013-2016年埃博拉大流行期间，埃博拉病毒第一次走出了非洲，感染了美国人。这让许多人相信：在传染病面前，全世界没有任何一个地方是安全的，客观促进了西方医药公司研究埃博拉病毒。在这样的背景下，瑞德西韦诞生了，它的主要原理是干扰RNA病毒的复制，从而抑制病毒。
在通过了动物试验和一期临床试验后，瑞德西韦在刚果（金）进行了第二期临床试验。499名患者被分为四组，用以测试四种新型药物的效果。不幸的是：接受瑞德西韦治疗的患者九个月后生存率只有53%，即便是轻症患者病死率也达33%，而效果最好的REGN-EB3药物治疗的患者，全体病死率29%，轻症病死率6%。吉利德公司提前承认了自己的失败，并退出了试验。
不过，吉利德公司并没有放弃对瑞德西韦的研究。早在2018年，吉利德公司就发现：在体外环境下瑞德西韦对两种致命的冠状病毒——SARS和MERS都有很好的抑制作用。2020年初，新型冠状病毒在中国爆发，人们自然又一次把目光集中在瑞德西韦身上。
在美国，未经FDA认证的药物，可以使用在那些无药可治而且病情危重的病人身上，这称为同情用药原则。经过瑞德西韦的治疗，美国病人明显好转，于是一时间全世界都知道了这个名字。可是正如我们之前所说：治愈一个病人并不能说明药物的效果，吉利德公司也紧急发表声明：药物未经临床试验证实，安全性和有效性有待考察，目前仅提供免费的同情用药。
2月5日，中国政府与吉利德公司达成协议：由中日友好医院、中国医学科学院牵头，武汉金银谭医院等多家医院实施，总计761名新型冠状病毒患者的瑞德西韦临床试验正式开展，试验直接参照第三期临床试验标准进行。
项目启动会
在发布会上，中日友好医院副院长曹彬介绍：本次临床试验将严格按照随机、双盲、安慰剂的标准进行，预计试验会持续到四月底。现在我们就来说瑞德西韦对治疗新型冠状病毒是否有效，还为时尚早。2月6日，第一个接受临床试验的患者注射了药物，只是我们不清楚：这个患者接受的药物是瑞德西韦还是安慰剂。
综上所述，判断一种药物是否有效，必须经过复杂的临床试验，在试验中又要遵循随机、双盲、大样本对照等原则。绝对不能说一个病人吃了一种药物康复了，或者使用了某种治疗方法康复了，就证明了这种药物和方法是有效的。在历史上，未经严格临床试验就直接用药造成的惨剧数不胜数。
十八世纪末，美国有一位著名的医生本杰明.瑞师，他创立了美国的医学教育体系，被誉为“宾夕法尼亚的希波克拉底”。他特别推崇放血疗法去治疗病人。一位记者翻阅了资料后发现：被本杰明治疗过的病人，死亡率高于未经他治疗过的类似病人，于是发表文章指责放血疗法是无用的，但却被法庭判决诋毁本杰明名声，判罚5000美元。在本杰明狂欢于自己疗法的胜利时，1799年12月14日，本杰明的几位学生为第一任美国总统乔治华盛顿放了2500毫升血，华盛顿死于失血性休克。
乔治.华盛顿
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