乙肝病毒如何疯狂感染全球20亿人？第一支乙肝疫苗是如何诞生的？

10月28日，国新办就“十三五”卫生健康改革发展有关情况举行发布会，宣布中国5岁以下儿童乙型肝炎病毒（HBV）感染率降至1%以下，摘掉了乙肝大国的帽子，被世界卫生组织誉为发展中国家典范。

之前，我给大家介绍过天花、鼠疫、埃博拉等烈性传染病，但是这些让人闻风丧胆的传染病，无论是感染人数还是因病死亡人数，与乙肝相比根本不值一提。

乙肝到底是一种怎样的疾病呢？它是如何传染的？对人体有什么危害？

上期节目我们介绍了甲肝，这一期我们就来说说肝炎家族里最厉害的老二——乙肝。

乙肝病毒

乙肝病毒

如果说找出一种传染病，对人类健康的威胁最大，那恐怕就要数乙肝了。2011年，世界卫生组织估计：全世界人口中大约有20亿人感染过乙肝，大约占总人口的1/3. 在这20亿人中，一部分人感染后依靠免疫系统自动清除了病毒，但仍有2-3亿人会变为病毒携带者和慢性乙肝患者，这些人中会有15%-25%的人因为肝炎相关疾病死亡——每年全球有百万人，主要是因肝炎引发的肝硬化和肝癌。

慢性乙型肝炎全球分布情况

根据中国CDC的数据，1992年中国感染过乙肝的人口占到了总人口的60%，乙肝病毒携带者有1.2亿。经过近30年的努力，乙肝感染者和患者逐年下降。但目前我国大约还有7000万乙肝病毒携带者，其中慢性肝炎患者大约2000万到3000万，每年有数十万人死于乙肝相关疾病。

乙肝为何会造成这么大的伤害？主要原因是：乙肝不是自限性疾病。患者感染急性乙肝后，会表现出与甲肝类似的症状，并激发起体内的免疫反应，免疫系统开始与乙肝病毒HBV作斗争，斗争的结果有两种：

第一：病毒清除

如果免疫系统比较强大，在病毒入侵的初期就消灭了所有的乙肝病毒，患者会痊愈，同时产生抗体，从此不再惧怕乙肝病毒。对于成人来讲，免疫系统健全时，有大约90%的感染者都会痊愈，可是对于5岁以下的儿童，由于免疫系统还不完全，一旦感染乙肝病毒，只有不到10%的人能够将病毒清除。年龄越小，清除的比例越低。

第二：病毒携带

如果免疫系统没能在6个月内清除乙肝病毒，那么病毒就会永远在人体的肝脏细胞中，一直到人生命的终点，目前的乙肝药物可以压制住病毒的复制，但是无法彻底清除肝脏细胞中的乙肝病毒，这是因为乙肝病毒可以整合到肝脏细胞的DNA上。这些患者就叫做乙肝病毒携带者。

携带者又可以细分为大三阳，小三阳。

大三阳、小三阳

如果我们去医院做乙肝筛查，一般会查血液的乙肝五项，或者叫乙肝两对半。这五项分别是表面抗原、表面抗体、e抗原、e抗体、以及核心抗体。通过这五项检查我们就能知道自己是否有免疫力，是否感染乙肝，以及感染乙肝的情况。下面我们来解释一下乙肝两对半的含义。

抗原和抗体：

抗原是病毒上携带的一些特殊物质，这些物质可以激发起人体的免疫反应，而免疫反应可以产生抗体，用来消灭病毒。一般而言，有了抗原表示人体感染了病毒或者注射了疫苗，产生了抗体则表示有了针对该病毒的免疫力。

在乙肝筛查时，一般考察三种抗原——表面抗原、e抗原和核心抗原，相应的免疫系统会有三种抗体：表面抗体、e抗体和核心抗体。由于抗体会消灭相应抗原，所以一般情况下抗原和对应抗体不会同时为阳性。我们具体来说说每一种抗原和抗体的含义：

表面抗原（HBsAg）/抗体（抗HBs）：表面抗原表示血液中是否有乙肝病毒，阳性表示血液中有病毒，阴性表示血液中没有病毒。表面抗体表示人体是否对病毒具有了抵抗力。阳性表示免疫系统对乙肝病毒有抵抗力，阴性表示免疫系统对乙肝病毒没有免疫力。

e抗原（HBeAg）/抗体（抗-HBe）：e抗原表示病毒是否在复制，阳性表示病毒复制活跃，阴性表示复制不活跃。e抗体可以抑制乙肝病毒的复制。

核心抗原/抗体(抗HBc)：核心抗原同样是病毒存在过的证据，但在血液中核心抗原不好检测，所以取而代之只检测核心抗体，这就是“半”。

▪

如果病毒存在，并且正在复制，那么第1、3、5项就会是阳性，这就是

大三阳

。大三阳传染性非常强。

▪ 如果病毒存在，但是几乎不复制，那么就是第1、4、5项会呈阳性，这就是小三阳，小三阳的感染性没有大三阳强。

大三阳和小三阳都是乙肝病毒携带者。

慢性肝炎

不过，携带乙肝病毒，并不等于肝炎患者。乙肝病毒就好像一群小偷，跑到肝脏去住着，还在里面生孩子。免疫系统就好像保安，守卫着小区。

如果哪天小偷偷偷溜进了小区，最初的一段时间，保安成功把所有小偷都抓住了，乙肝病毒就被清除了。可是，如果保安漏过了一些小偷，这些小偷溜进了某个房间，还住了6个月，那现在现在保安也没办法把他们都抓出来了。此时，保安有两种选择：

第一：达成和解

保安允许小偷在房间里住着，自己也不去打扰，大家相安无事，你好我好大家好。这种情况下，人体免疫系统和病毒之间达成了某种平衡，肝脏功能并不会受到什么影响，各项指标完全正常，病毒携带者完全可以像正常人一样生活。这就叫乙肝病毒携带者，而不叫慢性肝炎患者。比如著名演员刘德华，就是乙肝病毒携带者。

刘德华

第二：拆房子抓小偷

尽管保安不能把小偷都抓起来，但是他们依然非常努力的工作，拼命拆房子抓小偷。小偷也不会束手就擒，而是拼命复制东躲西藏。免疫系统与病毒的战火反反复复，大量的肝细胞就会在免疫系统的炮火中被破坏，这就是慢性肝炎。在肝脏细胞被破坏时，大量的谷丙转氨酶释放到血液中，就会造成人体血液中的谷丙转氨酶升高，这是肝功能的重要指标。

于是，乙肝感染者有如下几种可能的结果：病毒被免疫系统清除痊愈、乙肝病毒携带者和慢性肝炎患者。对于成人来讲，感染乙肝后大约有90%的患者病毒会被免疫系统清除，同时产生抗体，理论上不会再次感染乙肝，这就是一种好结果。可是对于孩子来讲，免疫系统发育不健全，感染后多数都会转为乙肝患者或者慢性肝炎患者。1岁以下的孩子感染乙肝后大约90%以上都会变为慢性乙肝。

乙肝的治疗

乙肝携带者并不一定需要治疗，但是慢性乙肝患者必须进行长期抗病毒治疗。因为如果不经抗病毒治疗，慢性乙肝患者每年有2%-10%会转化为肝硬化，肝硬化患者每年有3%-6%转化为肝癌，直至死亡。现在的乙肝药物不能清除乙肝病毒，但是可以让乙肝病毒复制的慢一些，延缓肝硬化和肝癌的出现。

乙肝药物非常成熟而便宜。以前一天需要20多块钱的恩替卡韦仿制药，现在医保报销后一个月都用不了4块钱，便宜到甚至让患者觉是假药。中国7000万的乙肝携带者中，大约2000-3000万需要治疗，可是真正规范治疗乙肝的只有大约200万人。多数乙肝患者不知道自己感染，或者明知道自己感染，却不治疗。

卫生组织驻华代表施贺德博士说：“中国约有1亿人，也就是每13人中就有1人是慢性乙肝病毒和丙肝病毒感染者，其中大部分人不知道自己携带病毒。”他认为，如果这些人不进行治疗，其中三分之一人的感染状态会恶化为癌症等致命疾病。

卫生组织驻华代表施贺德博士

此外，慢性乙肝患者比其他患者更要注意休息。经常熬夜对身体所有器官都很有害，而对肝炎患者尤其致命。我们小时候经常学习的人民的好书记焦裕禄，就是因为患有肝炎还忙于工作，42岁就因为肝癌去世了。

焦裕禄

乙肝的感染方式

与甲肝不同，乙肝不是消化道传染，所以与乙肝携带者共同进餐、打喷嚏、拥抱接吻，蚊虫叮咬都不会感染乙肝。刘德华是乙肝病毒携带者，但是刘德华完全可以与正常人一样的生活和工作。我们不应该对乙肝携带者抱有歧视。

乙肝的传播途径主要有：母婴传播、血液传播、体液传播三种。

首先是母婴传播，如果妈妈患有乙肝，病毒可能通过脐带、羊水或者阴道分泌物进入到宝宝身体里。而且我们说过，孩子免疫系统不健全，一旦感染，有极大的可能转化为慢性肝炎。但是，这并不代表乙肝患者不能生孩子，通过阻断技术可以以很大的概率保证宝宝不被感染。如果在产检中不幸发现自己是乙肝病毒携带者，一定要去专门的医院进行分娩，以避免孩子被感染。

其次是血液传播。在二战时，许多士兵需要输血，许多士兵因此被感染。在不正规的牙科诊所洗牙，吸毒者与其他人共用注射器，与他人共用牙刷、刮胡刀，或者纹身、打耳洞，也存在乙肝感染的可能。为了避免乙肝，尽量不要去不正规的诊所。

还有一种方式是性传播，使用安全套可以大大降低性传播的风险，尽量不要进行无保护的性行为。

乙肝疫苗

尽管乙肝病毒如此可怕，但是乙肝病毒也有考虑不周的地方，它是一种双链DNA病毒，这种病毒比较稳定，变异性小，一旦免疫系统记住了乙肝病毒的样子，产生了抗体，就不再害怕它了。

于是，科学家们开发出了乙肝疫苗。现在的乙肝疫苗一般是三针：出生或24小时内接种第一针，一个月后接种第二针，5个月后接种第三针。接种疫苗可以有效的防御乙肝病毒。

那么，这个伟大的壮举是如何完成的？我们一起来了解一下。

最初，人们已经认识到肝炎可能分为两种，也就是甲肝和乙肝，但是证据一直不明确。直到十九世纪六十年代（1963-1965年），美国费城癌症研究所的布隆伯格在澳大利亚的土著居民血液中发现了一种抗原，这种抗原普通人体内没有，被命名澳大利亚抗原，也就是澳抗Aa。

巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格

后来，越来越多的证据表明：澳抗其实就是乙肝表面抗原，也就是乙肝两对半的第一项。人类第一次找到了乙肝病毒。发现了乙肝病原体后，人们在采血时才开始进行乙肝病毒检测，让许多输血者免于乙肝感染。布隆伯格因此获得1976年诺贝尔生理学或医学奖，他的生日7月28日也被世界卫生组织定为世界肝炎日。

第二个对疫苗起到推动作用的人是一个颇受争议的儿科医生：索尔·克鲁曼，他曾经是美国儿科协会主席。他做了一个被称为最不道德的实验。

索尔·克鲁曼

为了介绍这个实验，我们首先来了解美国的一所学校：威洛布鲁克州立学校。最初，它是一所为退伍军人建造的医院，后来改为精神病院。最高峰的时候接纳了6000名精神病患者。这所医院或者说学校的条件非常差，孩子们经常没有衣服穿，吃喝拉撒都在床上也没有人管，传染病也在其中肆虐。

威洛布鲁克州立学校

索尔·克鲁曼医生认为：这简直是一个绝佳的研究传染病的实验场所。他选取了25名智力障碍儿童作为受试者，注射了乙肝患者血清。这些孩子中有24人被感染乙肝。于是在1967年，他第一次区分了甲肝——经过消化道传播的肝炎病毒和乙肝——通过血液传播的病毒。这是乙肝研究历史上的里程碑。

然后，克鲁曼医生乙肝病人的血清用10倍的水稀释，在98摄氏度下加热1分钟，结果他惊奇地发现，血清中的病毒被杀死了，但抗原似乎还有活性。这意味着这种灭活的病毒不会让人感染乙肝，但是却可以激发人体的免疫系统，让人产生抗体，这就是乙肝疫苗！克鲁曼医生继续用这种灭活病毒作为疫苗，在智障孩子身上进行人体实验，结果证明大部分孩子获得了免疫力。1971年，克鲁曼发表了他的研究成果，让他获得了巨大的荣誉。

可是，他用智障孩子做实验的做法违反了医学伦理，尤其是直接向孩子身上注射乙肝病毒让他们感染的做法。对克鲁曼医生的谴责也陪伴了他的一生。

下一个人是默克公司的莫里斯·希勒曼，美国微生物学家，被誉为现代疫苗学之父。一生中发明了40多种疫苗，包括腮腺炎、麻疹、甲肝、乙肝、水痘等。现代医学中最常用的14种疫苗中，8种是他发明的。他可能是全世界挽救生命最多的人。

莫里斯·希勒曼

莫里斯·希勒曼使用了更加精细的处理方式，除了让乙肝患者血清中的乙肝病毒灭活之外，还杀灭了其他的病毒和细菌。尽管如此，FDA依然不批准他做临床实验。于是希勒曼做了一个疯狂的举动：招募自己的家人和研究所的同事用自己做实验。最终，他的疫苗被证实是安全有效的，FDA也批准了这项临床实验。终于，到了1981年，历史上第一支商用乙肝疫苗上市，这就是血源乙肝疫苗。

不过，毕竟是人血制品，FDA依然担忧安全性。而且产量受到限制，价格也十分昂贵。几年后，转基因技术的乙肝疫苗诞生了。将乙肝抗原放在酵母菌中培养，只会产生没有感染性的表面蛋白，这就是乙肝酵母转基因重组疫苗。1986年，默沙东公司有一位研发部主任，名字叫做罗伊·瓦杰洛斯，在他的主导下，美国的默克公司很快将这种技术商用化，这种技术一直沿用到今天。瓦杰洛斯也成为了公司总裁。

罗伊·瓦杰洛斯

其实，在国外科学家发布他们的研究成果的同时，中国科学家的乙肝疫苗研究也在同步进行。中国科学家陶其敏在1975年就开发了血源性乙肝疫苗，虽然中国的实验条件很简陋，但是陶其敏依然把第一只疫苗打在自己的身上，并且证实是安全有效的。

陶其敏

可是，血源性的疫苗一来价格昂贵，需要从人体身上采血，而且人体除了乙肝外还可能会有其他疾病，安全性不够稳定。比如，如果提供血液的乙肝患者不光有乙肝，还有艾滋病，那用这种疫苗就有可能让打疫苗的人感染艾滋病。要克服这些弊端，必须使用转基因技术的酵母疫苗。随后，中国科学家也着手研究酵母菌为基础的转基因疫苗，而当时最好的技术就是美国默克公司的技术。中国是乙肝大国，美国有最好的技术，中美之间存在很大合作空间。

1988年开始，中国政府与美国默克公司展开了谈判。中国每年2000万新生儿童面临乙肝风险，中国政府迫切需要为儿童提供乙肝疫苗。最初默沙东希望向中国出售疫苗，按照美国的标准，三针疫苗费用100美元，可是对于当时的中国家庭来说，这相当于他们半年的收入。即使价格一降再降，无论是政府还是老百姓也都依然买不起。

由于当时的中国乙肝患者非常多，新生儿感染率奇高。每多一天就会有数万儿童称为慢性乙肝患者。在谈判陷入僵局时，默沙东公司总裁罗伊·瓦杰洛斯力挽狂澜，提出对中国进行技术转让。可是转让费用是多少呢？由于中国当时还很穷，真的很难拿出钱，最终，瓦杰洛斯提出：以700万美元的价格将这个技术转让给中国，并最终获得了公司的同意。

1989年9月11日，中国代表团和默克公司签署了转让重组乙肝疫苗技术的合同。根据合同：默克公司向中方提供现有生产重组乙肝疫苗的全套生产工艺、技术和装备设计等、培训中方人员，确保在中国生产出同等质量的乙肝疫苗；中国负责购买设备、设施、建造工厂，将在北京和深圳两地生产重组乙肝疫苗，两家工厂年总产量为4000万剂，足够免疫全部新生儿；默克公司因此不收取任何专利费或利润，也不在中国市场出售乙肝疫苗。

中国工程技术人员和默克公司技术人员在一起

后来，瓦杰洛斯回忆起当初的决定时说：

1989年，默克公司以700万美元的价格将最先进的重组乙肝疫苗技术转让给中国，在这个商业决策中我们没有赢利；默克培训中国工程技术人员以及派遣默克员工到中国的费用，已经超过这个数目。

为什么要这样做？因为这是一件正确的事！我认为这是默克公司在20世纪做的最好商业决策之一，虽然没有利润，但它有望拯救的生命数量超过了默克曾经做过的任何事。50年后，中国将根除乙肝疾病。”

瓦杰洛斯夫妇在中国长城

1993年10月，中国生产出第一批重组乙肝疫苗，第一批接受中国生产乙肝疫苗的新生儿，如今已经27岁。2002年起，中国对新生儿进行免费乙肝疫苗接种。

从1993年到2020年，27年间中国有超过5亿新生儿。92年之前，新生儿感染慢性乙肝的比例有10%，现在下降到不到1%。疫苗让数千万儿童免于成为乙肝病毒携带者，让数百万没人免于死于肝癌，我们终于摘掉了乙肝大国的帽子。我们最应该感谢的是祖国无数的科研工作者和医学工作者，但我们也不应忘记曾经给予我们帮助的朋友们。

2020年10月8日是瓦杰洛斯博士博士91岁生日，我想说一句：瓦杰洛斯，生日快乐！

敬请期待人类与肝炎的百年战争（三）丙肝。

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