两种免疫疗法强强联手，有望根除实体肿瘤

希望之城的科学家们已经结合了两种有效的免疫疗法——溶瘤病毒和 CAR T 细胞疗法，靶向和根除原本单纯使用 CAR T 疗法而难以治疗的实体瘤。

该研究发表于近期的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）期刊中。

在一项针对难治性实体瘤患者的临床前研究中，希望之城的科学家通过基因工程对溶瘤病毒进行了改造，使其进入肿瘤细胞，并迫使其在细胞表面上表达CD19蛋白。这样一来，科学家就可以使用针对 CD19 的 CAR T 细胞进行识别并攻击这些实体瘤。

CD19-CAR T 细胞疗法已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，可用于治疗某些类型的血液癌症，即 B 细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。而这项新研究则可能会扩大 CD19-CAR T 疗法的使用范围，用于治疗可能患有任何实体瘤患者。

Saul Priceman 博士

“我们的研究表明，溶瘤病毒疗法是一种强大而又很有前途的疗法，可以与 CAR T 细胞疗法进行战略性的组合治疗，从而更有效地靶向实体瘤。”希望之城血液学及造血细胞移植系（Department of Hematology & Hematopoietic Cell Transplantation）助理教授Saul Priceman博士表示，他是这项研究的资深作者之一。

“此外，这样的治疗平台还解决了免疫疗法难以治疗实体瘤的两大主要挑战。其一，带有 CAR 的 T 细胞可以直接重新定向的既定实体瘤靶标十分有限。其次，实体瘤被一堵“砖墙”（即所谓的免疫抑制肿瘤微环境）包围着。当 CAR T 细胞试图进入肿瘤，幸存下来并杀死癌细胞时，由于这种屏障，它无法有效地发挥作用。”

Yuman Fong

M.D.

希望之城外科肿瘤学（Surgical Oncology）Sangiacomo 家族基金主席 Yuman Fong博士（中文名：方羽满）是研发溶瘤性病毒用于治疗癌症的顶级科学家，他告诉我们，溶瘤性病毒的作用之一便在于突破那层包围着实体肿瘤的屏障。

“我们对这种溶瘤病毒进行了设计，让它拥有更出色的表现。一旦进入癌细胞，它就可以利用细胞自身机制自我复制，并对癌细胞进行改造，使其表达出我们所熟知的 CAR T 细胞靶标 CD19 的一段特征。”Fong 博士表示。

研究人员首先在 Fong 博士的实验室中创建了一种溶瘤病毒（OV19t），使其进入肿瘤细胞并开始产生一段 CD19（CD19t）的特征。经过验证，三阴性乳腺癌细胞株、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈癌和脑肿瘤细胞都成功的实现了这个过程。随后，科研人员将 CD19-CAR T 细胞与 OV19t 在体外结合，并在小鼠中进行治疗研究。

简单理解，CAR T细胞疗法就是预先从患者的血液中获取免疫细胞，也就是T细胞，并在实验室中对其进行重新编程，赋予该细胞可识别并攻击癌细胞中特定蛋白质的能力，再重新植入病患体中，让免疫细胞去破坏目标肿瘤细胞。

关键性发现

“当我们用病毒感染肿瘤细胞时，我们观察到了第一个可能有效的信号。CD19t 被肿瘤细胞表达的时间比病毒杀死它们的时间要早的多，这为我们提供了一个 CD19-CAR T 细胞靶向目标的机会。两者的结合具有强大的协同效应。” 这项研究的主要作者及 Priceman 实验室博士后研究员 Anthony Park 博士表示。

研究人员还表明，通过溶瘤病毒和 CAR T 细胞组合治疗的小鼠表现出了长期的保护性抗肿瘤免疫力。

“免疫系统建立了对肿瘤的记忆反应。一旦肿瘤被根除，在最初的联合治疗后，受到保护的小鼠肿瘤将不再复发。”Park 博士补充说道。

实体瘤通常属于免疫冷肿瘤，这意味着它们通常对使用人体自身免疫系统来对抗癌症的疗法不会产生反应。引入病毒，逆转了肿瘤恶劣的微环境，使其更易于接受CAR T细胞疗法。

该研究证实了希望之城的协同方法可以寻找到更好的免疫疗法来治疗癌症。几年前，希望之城血液恶性肿瘤研究所的负责人 Priceman 博士、Fong 博士就已经和 Stephen Forman博士聚集在一起，集思广益，利用他们自身的医学长处，合作探讨如何将溶瘤病毒和 CAR T 细胞疗法相结合，以此来靶向实体瘤。

“听起来这只是一个简单的合作，但实际上，我们做出了非常多的努力才走到了今天。目前，我们正在设计一项临床试验来对患者进行这种组合测试。”Priceman 博士表示。

该试验将首先测试 OV19t 在实体瘤患者中的安全性。如果发现确实安全有效，则可以依次测试溶瘤病毒和 CAR T 细胞疗法。该试验预计于 2022 年开始。