张亭栋 作者供图
撰文 | 黎润红（北京大学医学人文研究院）
2015年度“求是”科学奖颁奖典礼19日在中国科学技术大学举行。著名血液病专家张亭栋荣获“求是杰出科学家奖”。张亭栋是哈尔滨医科大学（以下简称哈医大）附属第一医院教授，其在血液病研究和临床治疗领域成就卓著，特别是对砒霜（三氧化二砷）用于白血病治疗这一开创性发现作出了奠基性贡献。
“求是”科学奖由香港求是科技基金会颁发，该基金会由香港著名实业家查济民先生（1914～2007年）及其家族在1994年创立，旨在奖励中国优秀的科学技术研究、推动中国教育事业发展。“求是杰出科学家奖”是该基金会设置的最重要奖项，自1994年首次颁发以来，在中国科教领域引发巨大反响。
张亭栋1932年出生于河北省吴桥县，1950年毕业于哈医大，后在黑龙江中医学院西医学习中医班、辽宁中医学院研究生班学习三年，此后任职于哈医大附属第一医院中医科，曾任该院中医教研室主任。
张亭栋是使用砒霜（三氧化二砷）进行白血病治疗的奠基人，并率先将三氧化二砷制剂应用于临床治疗。早在1972年，他便开始使用黑龙江省林甸县一所卫生院原本用于治疗淋巴结核及癌症的验方——癌灵注射液（该药于1971年3月制成，所以最初命名为“713”，主要成分含砒霜、轻粉与蟾酥）来治疗白血病，该注射液后改称“癌灵1号”（主要含砒霜与轻粉），此后又改进为三氧化二砷注射液，用于白血病的治疗。
1973年至退休，张亭栋亲自参与救治了1200余名白血病患者，发表数篇学术论文。在1973～1979年张亭栋与他人合作发表的多篇论文中，可以较为清楚地了解到三氧化二砷是“癌灵1号”中治疗白血病的有效成分，尤其对于急性早幼粒细胞白血病（Acute Promyelocytic Leukemia，APL）患者的治疗效果最好——临床治愈率达到91%。
如今，已年满83周岁的张亭栋还在从事临床一线工作，每周两天的门诊他从不迟到早退。尽管年事已高，但他对过去的工作依然记忆犹新。他在获奖感言中说：“生命燃烧着伟大的梦想，事业追逐着光辉的年华。寒来暑往，斗转星移，亚砷酸注射液来到这个世界已经有四十多个春夏秋冬了。我对领导的关怀、同志们的热爱以及这次的奖励表示深切的谢意，我将在有生之年继续发挥余热为人民的健康事业贡献自己的力量。”
缘起民间验方
1969年底，在周恩来的推动下，第三次全国肿瘤工作会议召开，并成立全国肿瘤防治研究办公室，肿瘤防治工作由此在全国范围内逐步开展。
1971年起，包括河南、山西、四川、安徽以及北京、天津、上海在内的17个省市，在不同范围内进行防癌普查，有的还组织了专题协作组，开展病因、早期诊断和治疗方法的研究。
当时，黑龙江省肿瘤防治研究办公室除了宣传普及肿瘤防治知识、建立肿瘤防治研究机构外，还广泛搜集、整理、研究防治肿瘤的中药、民间验方和秘方，他们通过寻访了解到，林甸县民主公社卫生院应用中药针剂（肌肉注射）治疗恶性肿瘤有较好效果。
1972年初，时任哈医大附属第一医院中医科主任张亭栋作为组长，带领该院普通外科主任赵廷忠、中医科主治医师张鹏飞、中药师杨明贤、西药师韩太云前往林甸调查，并对中药针剂治疗恶性肿瘤的情况进行临床验证。结果发现，该卫生院用砒霜、轻粉与蟾酥制成的癌灵注射液对一些肿瘤病人进行肌肉注射，并且在部分病人身上取得了较好疗效，比如有些原本进食困难且无法手术的咽喉癌患者，经治疗后能够吃饭了，而有些肝癌、宫颈癌患者的症状也有所缓解。
用砒霜治病，中药有传统，西方也曾用过。含砷的中药有砒霜、砒石、雄黄、雌黄等。北宋的《开宝详定本草》、李时珍的《本草纲目》都记载了砒霜的药性。西方在19世纪和20世纪30年代也曾用亚砷酸治疗白血病，但因其毒性等原因未获普遍承认和推广。
初试白血病
1972年，张亭栋等人从林甸县将该验方带回医院后，因为他本人是“西医学中医”背景出身，而且又在血液科任职（血液科也有肿瘤——白血病等），于是开始将癌灵注射液用于白血病患者的治疗。
为了弄清楚该验方的哪些主要成分对治疗有效，他们将原药方成分分成两组：第一组由砒霜、轻粉组成，命名为“癌灵1号”；第二组由砒霜、蟾酥组成，命名为“癌灵2号”，并由韩太云等人制作注射液。
此后，张亭栋等人在临床应用中发现，两组药方均有效，所以认为其中有效成分为两种制剂共有的三氧化二砷。而蟾酥有升血压作用，患者用药后常出现剧烈头痛，轻粉则存在一定的肾脏毒性，患者会有蛋白尿等表现。
1973年，张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在《黑龙江医药》发表论文，报道了他们自1972年以来，用“癌灵注射液”（后称“癌灵1/一号”，本文均用“癌灵1号”）对6例白血病病人进行治疗的过程。患者当时所用的“癌灵1号”中，三氧化二砷与轻粉的含量比例为100:1，结果这6例慢性粒细胞白血病人的健康状况都有改善，对其中1例急性患者也有效。所以，张亭栋等人开始了对急性白血病的疗效观察。

1973年张亭栋（中）等人在进行中草药研究
哈尔滨医科大学附属第一医院供图
明确“癌灵1号”疗效
1973年1月至1974年4月，张亭栋等人用“癌灵1号”对不同类型的白血病患者进行治疗，观察发现该药对多种白血病均有疗效，并且能够使急性白血病达到完全缓解（急性白血病完全缓解标准：白血病的症状、体征消失；血象和骨髓象基本正常，即中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，外周血分类中无白血病细胞；骨髓象原始、幼稚白血病细胞≤5%，红系、巨核系细胞正常）。
1975年，哈医大附属第一医院中医科、检验科撰文《癌灵1号注射液与辨证论治对急性粒细胞性白血病24例临床疗效观察》，文中总结了自1973年1月至1975年2月的两年间，该院对24例急性粒细胞白血病患者的治疗效果，其中完全缓解和部分缓解者共有16例，占总患者人数的66.7%。
1976年，哈医大附属第一医院中医科撰文《中西医结合治疗急性白血病完全缓解五例临床纪实》，文中提到，1975～1976年用“癌灵1号”等进行中西医结合治疗20例急性白血病，总缓解率为74%。

1979年，荣福祥和张亭栋在《新医药杂志》所报道的经过“癌灵1号”治疗后分别存活了4年半和3年的两例病人，皆为急性粒细胞白血病。同年，张亭栋和荣福祥在《黑龙江医药》发表论文《癌灵1号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病》，总结他们在1973年至1978年间，通过单用或混用“癌灵1号”对55例急性粒细胞白血病进行治疗的情况。疗效显示，全部55位患者都有不同程度的好转，缓解率70%，其中有12例完全缓解，并且该药物对病人的毒副作用小。
张亭栋等研究人员还用十倍于成人患者所使用的剂量，给12只家兔注射“癌灵1号”，未见心、肝、脾、肾毒性作用，而且在该文中明确指出“癌灵1号”对APL尤为适用。此后，张亭栋等在治疗白血病时，开始有针对性地对APL进行疗效观察。
1981年，哈医大附属第一医院中医科（张亭栋指导，李元善、胡晓晨执笔，李明祥、张鹏飞、荣福祥等参加）在《黑龙江中医药》发表《癌灵1号结合辨证施治治疗急性粒细胞白血病73例临床小结》，报道“癌灵1号”对急性粒细胞白血病完全缓解率达24%、总缓解率达86%。
在1982年召开的全国中西医结合白血病座谈会上，张亭栋、李元善发布了《癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床实验研究——附22例完全缓解分析》和《98例非淋巴细胞白血病分型与临床疗效探讨》两篇文章。
1984年，张亭栋和李元善在《中西医结合杂志》发表《癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床分析及实验研究》，总结他们1972年以来治疗的81例急性粒细胞白血病，并详细分析了其中完全缓解的22例。他们指出，完全缓解的22例中，7例为M2型、15例为M3型白血病（APL），且特别指出“以M3型效果尤为显著”。
值得一提的是，1967年，世界卫生组织（WHO）将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病。这是在急性白血病的分类与分型过程中，最早统一的分类标准。1974～1975年，英国、法国的学者又各自提出了不同的分型方法。中国在上世纪70年代以前没有系统的分类方法，而是套用国外的分类方法，所以标准不一。
更详细的分类与分型标准出现于1976年8月，法、美、英三国学者协作组的七位血液学家在伦敦开会，讨论了急性白血病的分类分型方案。他们根据细胞形态学和细胞化学染色技术进行显微镜观测，将急性白血病（AL）分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓细胞白血病（AML，也称急性非淋巴细胞白血病，ANLL），其中AML分为M1-M7型，ALL分为L1-L3型。
M3型白血病，即急性早幼粒细胞白血病（APL），曾被认为是白血病中最为“凶猛”的一种，因为它发病急骤、病势凶险、病程短暂、易出血、易感染、死亡率极高，而且化疗效果不理想。
1991年孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋、荣福祥、王钦华、李金梅、冯秀芹发表《癌灵1号结合中医辨证施治急性早幼粒白血病长期存活16例报告》。文中指出，他们从1974年到1985年以癌灵1号治疗急性早幼粒白血病32例，19例完全缓解，5年存活16例。

接受“癌灵1号”治疗后存活38年的白血病患者
哈尔滨医科大学附属第一医院供图
明确有效成分
1973年，张亭栋等开始使用“癌灵1号”注射液时，其中砒霜与轻粉的含量比例为100:1，由于轻粉的含量很少而且在水中的溶解度很低，因此他们认为，对白血病有疗效的药物是其中的砒霜，这从张亭栋等所写的论文中便可看出。早在1974年他们撰写的论文中，主要讨论的就是三氧化二砷对白血病的治疗作用和毒性，1979年的论文中更是明确提出“癌灵1号”的有效成分为三氧化二砷。
不过，癌灵注射液中真正去掉轻粉是在1990年前后。据张亭栋描述，当时由于轻粉的量很小，而且用“癌灵1号”时，他们也发现连续使用的患者常出现蛋白尿，由此考虑到那是汞的副作用，所以后来商议将轻粉去除，对“癌灵1号”进行处方改进，变为后来的三氧化二砷注射液。
1992年8月，《全国医院制剂技术交流会论文摘要集》收录了哈医大附属第一医院药剂部张佐等4人合著的论文《癌灵注射液的制备及其抗癌作用研究》，文中描述，由于甘汞是一种溶解度很小的药物，他们后来又用冷原子吸收法测定注射液中的汞含量仅为3.6ppb/ml（注：浓度单位），是个痕迹量，于是将甘汞从处方中删除，制成三氧化二砷溶于水形成的亚砷酸注射液，处方为“三氧化二砷1.0g，氯化钠9.0g，注射用水加至1000.0ml”。
1995年，《哈尔滨医科大学学报》刊发哈医大附属第一医院血液科张鹏等人所写《治疗急性早幼粒细胞白血病117例临床观察及机制探讨（摘要）》，文中写道，他们近4年用“713”（As2O3，三氧化二砷）治疗APL共117例，表明As2O3对APL有较好疗效。文中提到，他们用的是医院自制的“713”，与张佐等人所著文章中的记述相印证，可知哈医大附属第一医院已于上世纪90年代初期改用单独的As2O3注射液。
1995年8月23日，张亭栋申请的抗白血病、肝癌、淋巴瘤注射液（癌灵注射液）获中国专利局颁发的发明专利证书（专利号：ZL 95108768.1），其特征在于：由三氧化二砷、氯化钠、注射用水经煮沸、过滤、灭菌制成癌灵注射液，其中三氧化二砷1～10克，氯化钠8克，注射用水1000毫升。
1996年2月，哈医大附属第一医院的张鹏、王树叶、胡龙虎等在《中华血液学杂志》发表《三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病》一文，总结他们在1992年至1995年期间，用简化为三氧化二砷（不含汞）的注射液对130例APL病人中的72例进程治疗的过程。这72例患者均完成了一个及以上疗程，初治患者完全缓解率为73%，复发患者完全缓解率为52%，与全反式维甲酸无交叉耐药。
1996年8月1日，美国《血液》杂志发表陈国强、朱军、石学耕、倪建华、仲豪杰、Si GY、金小龙、唐玮、李秀松、熊树民、沈志祥、Sun GL、马军、张鹏、张亭栋、G Claude、陈赛娟、王振义、陈竺的合作论文，该文报道陈竺、王振义、陈赛娟等带领上海血液研究所，用体外培养白血病细胞，研究三氧化二砷治疗白血病作用的分子机理。
1997年，徐敬肃、段秀锦、徐莹、辛晓敏、宋晓红、张亭栋在《中国血液学杂志》发表文章，该文报道了1例三次反复发作的APL病人，而每次发病后都用“癌灵1号”进行治疗，由此获得了20年存活时间。

1997年，美国《血液》杂志发表沈志祥、陈国强、倪建华、李秀松、熊树民等人的论文，该文称他们用纯化的三氧化二砷对15例APL进行治疗，其中10例只用三氧化二砷，并且取得了90%的完全缓解率。
1998年，世界最权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》发表位于美国纽约的Sloan—Kettering癌症纪念医院和康奈尔医学院的Soignet等人的论文，他们对12例原本采用其他方法治疗、后又复发的APL病人使用了三氧化二砷疗法，进而观察到其中的11例病情完全缓解，其机理可能和细胞部分分化和细胞凋亡有关。从此，国际医学界开始广为接受三氧化二砷对APL的治疗作用。
迟到的认可
1990年后，包括上海第二医学院（现上海交通大学医学院）在内的全国各地其他医疗机构，甚至一直到香港，都有人不断验证张亭栋的发现。直到1998年，这项工作才在西方国家得到验证和推广。
而对于张亭栋本人所做的大量工作，却出于种种原因并不为人所知。比如，上世纪70年代到80年代，他的论文是用中文发表的，且很多后来的相关论文并未引用其上世纪70年代发表的文章，所以国外很多人并不知道张亭栋等在70年代就已经做了相关研究，而误认为是到了90年代才有所发现。
始终潜心于医学事业的张亭栋曾说：“这一辈子能治好一种病就不算虚度”。的确，他几乎将毕生精力都全部奉献给白血病治疗。而对于自己所作出的卓越贡献，他却多次向外界表示，“从未想过自己的发现会有多么伟大、多么重要”。
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