中国原创，全球首个，一文梳理被称为“国际巨头研发坟场”的治疗阿尔茨海默病获准上市新药研发进程

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阿尔茨海默病，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。自发现阿尔茨海默病100多年来，全球用于临床治疗的药物只有5款，临床获益不明显。全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物，320余个进入临床研究的药物已宣告失败，被称为“国际制药巨头研发坟场”。

2019年11月2日，国家药品监督管理局批准了上海绿谷制药有限公司治疗阿尔茨海默病新药——九期一®（甘露特钠，代号：GV-971）的上市申请，“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”。

九期一®通过优先审评审批程序在中国大陆的上市为全球首次上市，填补了这一领域17年无新药上市的空白。这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药，将为广大阿尔茨海默病患者提供新的治疗方案。

论文登上cell research封面

目前，全球至少有5000万阿尔茨海默病患者，到2050年，这个数字预计将达到1.5亿左右。2018年全球治疗及照料费用已达万亿美元，给患者家庭和社会带来沉重负担。我国阿尔茨海默病患者约1000万人，是世界上患者人数最多的国家。随着人口老龄化加速，预计到2050年我国患者将达4000万人。

全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物，但320余个进入临床研究的药物已宣告失败。被称“国际制药巨头研发坟场”。

这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药，将为广大阿尔茨海默病患者提供新的治疗方案。

九期一®是由中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员领导研究团队，坚持22年，在中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所与上海绿谷制药有限公司接续努力研发成功的原创新药。

共有1199例受试者参加了九期一®的1、2、3期临床试验研究。其中3期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的全国34家三级甲等医院开展，共完成了818例受试者的服药观察。整个临床试验由全球最大的新药研发外包服务机构艾昆纬（原昆泰）负责管理。

为期36周的3期临床研究结果表明，九期一®可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显著，认知功能量表（ADAS-Cog）评分改善2.54分（p < 0.0001）。九期一®对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。

九期一®的研发得到了国家“863计划”、国家自然科学基金、国家“973计划”、“重大新药创制”国家科技重大专项、中国科学院战略性先导科技专项（A类）、上海市科技计划等项目的资助。

研发进程

2005年，孔令娜、耿美玉等人在中国的药学学报上发表了题为“酸性寡糖对阿尔茨海默病模型小鼠脑内基因表达的影响”的文章，该研究应用基因芯片检测酸性寡糖971对阿尔茨海默病(AD)模型小鼠脑内基因表达谱的影响。研究认为：酸性寡糖971改善阿兹海默症模型小鼠学习记忆功能可能与DNA损伤修复、神经生长、突触可塑性、免疫应答等相关基因的表达变化有一定关系。

在经过十二年的不断努力后，2017年，耿美玉等人在中国药理学与毒理学杂志报道了GV-971的Ⅱ期临床结果：

研究团队通过筛选获得国际首个靶向Aβ 的寡糖分子——971。核磁共振技术直接证明971 能够与Aβ 多位点结合；通过其独特的结合方式，971 能够抑制Aβ 聚集，并且能够促进已经聚集的Aβ 解聚，同时抑制Aβ 的神经毒性。体内研究表明971 能够明显改善转基因小鼠的学习记忆能力以及日常生活能力。Ⅱ期临床研究表明，971 安全性好、能明显改善轻中度AD 患者认知功能障碍。临床Ⅲ期正在进行中。971 有望成为近十几年来首个靶向Aβ的抗AD 新药。

2018年7月，耿美玉团队自主研制的治疗阿尔茨海默症新药取得重大突破，其研发的“甘露寡糖二酸（GV-971）”顺利完成临床Ⅲ期试验，迈过研制工作中最关键的一步。

这一研究进展，颠覆了世界医学界对阿兹海默症发病机理的传统认识，有望改变该领域多年来“大投入、零突破”的困境。

GV-971制剂生产车间

2019年9月，在Nature旗下的Cell Research期刊发表，并且登上了期刊封面，封面用一句话概括了GV-971的原理：通过重建肠道菌群，来治疗阿尔茨海默病 (AD)。

NEJM连刊3篇关于阿尔兹海默症临床报告及评论

2019年4月11日，Michael F. Egan等人在国际顶级医学期刊新英格兰医学杂志NEJM在线发表题为“Randomized Trial of Verubecestat for Prodromal Alzheimer’s Disease”的临床研究论文，该研究是一项随机，双盲，安慰剂对照，为期104周的试验，以评估每天12毫克和40毫克剂量的verubecestat，与安慰剂相比，是否能改善前驱期阿尔茨海默病患者的症状。糟糕的是，Verubecestat没有提高前驱阿尔茨海默病患者痴呆的临床评分，一些措施表明接受verubecestat的患者的认知和日常功能比服用安慰剂的患者更差。

另外，David S. Knopman在医学期刊新英格兰医学杂志NEJM（IF=79）在线发表题为“Preliminary Results of a Trial of Atabecestat in Preclinical Alzheimer’s Disease”的临床研究论文，表明Atabecestat（BACE抑制剂，强生公司开发）的效果还不如安慰剂组，结果让人非常的沮丧。

最后，NEJM杂志对于该研究发表了题为“Lowering of Amyloid-Beta by β-Secretase Inhibitors — Some Informative Failures”的点评文章，认为“一些试验失败，是因为实验性治疗与对照或标准干预没有区别，或者是不可接受的副作用而失败，然而这一次，这2项治疗使患者的症状更加恶化。”

阿尔茨海默病的淀粉样蛋白假说提出，大脑中淀粉样蛋白-β（Aβ）的积累引发了tau相关的神经原纤维缠结，神经炎症和神经元变性的扩散。当淀粉样前体蛋白（APP）被切割时产生Aβ：依次通过β-位点APP裂解酶1（BACE-1;也称为β-分泌酶）和γ-分泌酶，抑制BACE-1可能通过减少Aβ的产生和限制沉积来减缓阿尔茨海默病的进展。

Verubecestat没有提高前驱阿尔茨海默病患者痴呆的临床评分，一些措施表明接受verubecestat的患者的认知和日常功能比服用安慰剂的患者更差。