《自然》：为什么得红斑狼疮的女性多，而精神分裂症男性多？

谁会重男轻女？除了封建思想，还有某些遗传病。

最著名的例子是红绿色盲，还有危险的血友病，发病者男性远多于女性。这都是染色体“伴性遗传”。也有些疾病不是伴性遗传，在X、Y染色体上找不到答案，却同样在发病率和严重程度上有很大的性别差异。

/性别“歧视”何原因？/

红斑狼疮、干燥综合征的女性患者人数是男性的9倍。而精神分裂症在男性群体中的发病率和严重程度则是女性的两倍。另外，新冠病毒流行病学早期的报告显示，尽管感染率相似，但男性死于COVID-19的比例远高于女性，就像之前爆发的类似的SARS和MERS疾病一样。

曾割掉自己的耳朵送人著名画家梵高也深受精神分裂症困扰

这些复杂疾病男女有别的原因是什么呢？

最近国际顶级期刊Nature杂志发表的一篇论文给出了答案。哈佛医学院与麻省理工研究人员合作的一项新研究结果认为，除了性激素的作用，新发现的秘密可能在补体基因。

一种名为补体C4的基因，可以编码产生补体C4蛋白。C4蛋白主要用来标记细胞碎片，以便让免疫系统把标记过的碎片快速清除。这种蛋白在男性体内的含量较高，使得男性能更好的对抗红斑狼疮和干燥综合征，但同时，这也使男性更容易患上精神分裂症。

红斑狼疮是一种可能累及关节、皮肤、肾脏、血细胞、大脑、心脏和肺部等全身多个器官的自身免疫性疾病，发病者多为女性。

该团队的主要发现：

除了性别，人类DNA中包含C4基因的数量和类型的突变是导致这三种疾病发生的最大的遗传风险因素。
C4基因表达量低的人群患系统性红斑狼疮的概率是正常人群的七倍；患干燥综合征的概率是正常人的16倍；相反，C4基因表达量高的人群患精神分裂症的概率是正常人的1.6倍
在C4基因表达量相似的人群中，男性产生的C4蛋白量较女性更多。这进一步增加了疾病的差异性。

既然C4基因变异是影响疾病发展的遗传因素之一，这对补体药物的开发也提出了新的要求：研究员和医生要考虑到这类药物可能对男性和女性有不同的影响。

/补体发挥了什么作用/

被太阳晒伤，或者受到感染细胞受损破裂，会将其中细胞质和胞浆碎片露到周围组织中。这时，补体蛋白可以将细胞碎片标记为垃圾，以便它们先被其他细胞迅速清除。

而如果这些碎片没有被正确标记，则可能会被适应性免疫细胞错误地识别为入侵的病原体，并发起攻击---这就是自体免疫的过程。

可想而知，在补体蛋白水平较低的人群中，存在很多未被标记的碎片，免疫细胞就可能会识别错误，造成自身免疫攻击。

本项研究显示，女性体内补体蛋白含量明显低于男性，因此女性的自身免疫疾病的发生概率要显著高于男性。

研究员发现C4基因有两种类型，C4A和C4B。其中C4A与疾病的相关性更密切，而C4B的影响作用较小。

在男性群体中，C4A和C4B的联合变异会导致系统性红斑狼疮和干燥综合征发生的风险分别增加14倍和31倍，而在女性的群体中只有6倍和15倍。尽管C4基因变异很常见，但它们在红斑狼疮和干燥综合征中具有非常重要的影响。

目前，科研人员还不清楚C4基因的变异是否与其他疾病中存在的性别差异有关。

例如全球大流行的新冠肺炎COVID-19。已有报道表明男性更容易感染COVID-19，目前其中机制尚不清楚。补体系统是免疫炎症反应中重要的组成部分，在新冠疾病中，有些病人由于免疫应激过度造成恶性循环，加重病情。因此本项研究的研究员麦卡罗尔认为，COVID-19出现的性别差异，很有可能与补体C4有关，不过这一点尚需大量研究工作进行验证。

总而言之，疾病"重男轻女"的原因，不能笼统归结到XY染色体或荷尔蒙。补体蛋白变异就像一个放大镜，极大的放大了疾病的性别差异，这为精准医疗带来了新的思路。