疫苗！疫苗！研发背后何以一药难求

星期六

陌上美国
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每天乘坐的通勤火车，满载沿线小镇进城的上班族，其中多一半在终点前一站的剑桥(Cambridge)下车，然后分散到附近大小医药公司。

沃尔瑟姆-剑桥(Waltham-Cambridge)两点一线间，不仅有麻省理工、哈佛等十几所高校，还成就了美国当今最大的制药及生物医学产业基地，聚集着来自世界各地数百家药企：阿斯利康(Astra Zeneca)、诺华(Novartis)、赛诺菲(Sanofi)、默克(Merck)、博健(Biogen，对，就是那个Biogen）、以及目前风头正劲的Moderna（美国RNA(mRNA)药物开发公司，点击前文）。

沿线I-95高速，也因此得名“美国高科技高速公路(America's Technology Highway)”。

看着每天同车的男女药学博士(PharmD)们，常想起三年多前，在一家药企，一年半过山车似的奇特经历。

那是家小型医药公司，奥地利起家，唯一的研发产品(pipeline)，是针对呼吸道疾病晚期患者的新药。从一个女博士最初的构想，到在老鼠和动物身上反复测试、再到一期临床试验，公司已经苟延残喘了近十年。

欧洲一些精品国家如瑞士、奥地利乃至法国等，早已开始专攻高精尖(cutting-edge)产业，产品稍见成效，大多会与美国接轨。借助其资金、管理、大规模生产渠道等优势，完成后期实验、推广、营销及上市等一系列复杂操作：说白了，还在给人打下手。

这家奥地利公司并轨美国后，得以与比尔&梅琳达·盖茨基金会(Bill & Melinda Gates Foundation, BMGF)合作，最终成果，BMGF将低价支援非洲等落后地区，公司本身则在发达国家盈利销售。

公司所处的沃尔瑟姆伍兹地区(Waltham Woods)，尚属郊区，只能开车。每天沿I-95高速驱车21英里，一路咣当，来回三小时不止。

一进公司，正赶上准备上市(IPO)。新药普遍的四期临床试验中，一期在20-80个左右正常人身上试剂量，二期在数百病人身上试药效，三期推扩至大规模病人，四期则是在FDA检测批准后。公司此时开始着手二期临床试验(Phase II Clinical Trial)，上市条件尚属成熟。

如果说IPO如孩子从小就准备上大学一样是所有新药公司的奋斗目标，其过程更像女人生孩子，痛苦不堪：每天是和一众PWC审计、咨询顾问一起，先是捣腾数字，理清了三年的报表和税务，然后整理修改S-1。前后四、五个月，加班加点，最后索性都被安排住进酒店，没日没夜集训式工作开会。

2017年11月15号，公司纳斯达克(Nasdaq)上市成功，注资6000万美元：S-1上写明所筹资金仅够用于二期临床试验，意即维持公司存活一到两年。

高大上会议室开香槟庆祝，12月底维也纳过圣诞，年终奖金150%。

新药研发费用，主要有两大块：CRO和CMC。

CRO(Contract research organizations)，即外包研究服务公司。临床试验，横向涉及不同国家与地区，纵向含括方案实施、监查管理，数据分析，病例报告等。程序之复杂，别说是小公司，大中型药企也不都能自己搞定，外包已成常事。

CMC(Chemistry，Manufacturing and Controls)则是新药生产工艺、杂质研究、质量控制上的花销。

因为追踪预算和费用，有机会近距离接触公司一些业务人员。监管CRO的Ted，职业护士出身，在大小医药公司，拥有数十年与CRO合作经验。平日和同性伴侣常住加州，尖皮鞋、窄脚裤，干净得不近人情。为筹办试点，东南亚、北非、东欧、俄罗斯满世界飞，看似风光，见面听他讲旅途轶事，感觉并非如是。一次聊起印度，本人凭印象说印度落后但文明，应该不错。Ted摇头讲起在餐厅吃饭，看见厨师从街上小贩处买肉，黑乎乎的一扇猪肉，客人来了，上面一层苍蝇轰然飞起，听得人不寒而栗。

Ted每月来办公室三两次，一开会，中心议题就是招募患者(patient recruitment)。试验锁定目标736位病人，问起进度，除了叹气就是摇头。有人会说，几百号病人，容易！殊不知如今的新药，大多针对疑难病症，病人本身难找，”合适”的就更少：既要包括不同性别、年龄、体态及人种，又要看病人是否有其它疾病，前后有没有其它用药，家属的其它要求等等……挑来拣去，不亚于选演员。

负责CMC的Fraser，是个常住爱丁堡的苏格兰人。懂药又通生产，属稀缺人才，没人在意他在哪儿办公。一期试验时合作的德国厂家不仅费用高，且店大欺客，不太重视小批量生产档期。CMO于是找了家美国本土的做替换，结果得不偿失：厂小经验少，冷冻批量(Batch)不是因融化太早死掉，就是配制时出现问题；一个批量近百万，一次试制三个月，连败两次，时间金钱都承受不起。CMO手下的Fraser在维也纳实验室与两个厂家之间奔波周旋，被搞得焦头烂额。

CRO愁进度，头疼各国政府医药部门审批试验过程；CMC愁生产和质量，担心实验所需药品供应不上，眼看着试验不可能在预期的12-18个月完成。

要知道，试验成功一期，股票跳一个台阶，募得款项也更丰厚一筹。以这种拖拉速度，每期试验耗上一两年，两三年，四期下来，十年不止。新药研发三高一长：高投入、高风险、高产出、长周期，除了高产出，自此都已目睹。每天看着只出不进的账本，心虚不止。

公司同事，包括CEO、CMO、Ted和Fraser，多一半来自Cubist公司，这是一家刚被Merck收购了的中型药企，个个是揣着红利，带着本事，野心勃勃的想照过去模式再来一遍的。但经过多年行业浸泡，对试验期出现的拖拉拼凑也见怪不怪，CMO就曾半开玩笑的说他参与过的大小四十多个项目，成功了两个！摸着石头过河，是大部分人的心理，因此也就过得轻松：公司休息室零食水果能量棒(energy bar)不断；冰箱里满是佩雷尔(Perrier)、各式龙舌兰酒(Tequila)；刚发行的iPhone10，有人两月丢三……

赚来的钱，算着花；讨来的钱，花着不算。

看看Moderna就知道：一夜股值暴增，赚大头的不是创始人兼CEO，而是Vanguard, Fidelity, Black Rock, Robert Langer（

注：各种风险投资公司

），平均增值8000万美元，谁还在乎你吃零食、喝小酒、丢手机之类的。看着平日里同事们没事就到楼下健身房或周围林子里跑两圈，愿意在家工作的，一星期不露一面，感觉那班上的，有点儿不真实。

好景果然不长。新药研制，并不是风险投资公司(VC)出钱，公司出人，你情我愿那么简单。为保护病人安全，节约时间与资源，美国临床试验数据监察委员会(Data and Safety Monitoring Boards， DASM)对各公司研发产品定期进行期中(interim)审核，分析其合理性和可行性。公司上市不到一年，二期试验interim审核，产品被专家小组定性为“不可行”，消息一出，股票一夜之间从$26跌至谷底。你可以接着做，但并不可行，谁人还会投钱？！

钱尽人散。同样的高大上会议室，药检结果公布那天，CEO哽咽，满屋的PharmD唏嘘：十多年心血，上亿美元打水漂，着实令人抱憾。此类公司，药不成，散；药成了，还是散(被大公司收购如Cubist)。大家擦干眼泪，调整心情，很快就又纷纷融入周遭公司，说不定很快又聚首，一起前赴后继再往前冲！