【Nature子刊】新冠病毒的治疗选择

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关键词：新型冠状病毒；治疗选择；Nature Reviews Drug Discovery；综述

我最喜欢的Nature子刊Nature Reviews Drug Discovery今晨发表了一篇十分必要及时的评论，总结了2019-nCoV的治疗选择。

该综述认为可设想的防治手段：包括疫苗、单抗、寡肽和肽分子、干扰素治疗及小分子药物。但是上述药物和生物制品开发需要数月到数年。

因此综述结合了已批准的抗病毒药物如HIV, HBV, HCV等药物，及SARS和MERS的治疗经验，讨论2019-nCoV的潜在治疗选择，并在附件中详细列举了目前所以可以抑制冠状病毒的药物。这点极为重要（图1）。

1，2019-nCoV的特点

图1 | β冠状病毒的潜在药物靶标。a | 2019-nCoV的基因组结构（GenBank参考ID：MN908947.3），指示可能的药物靶标蛋白质的编码区。b | 在SARS的RNA依赖性RNA聚合酶（PDB：6NUR，3H5Y）中突出显示了一个药物结合袋，可使用PyMOL V1.7（https://pymol.org）进行可视化。还显示了四种干扰2019-nCoV RNA依赖性RNA聚合酶的潜在抑制剂的化学结构。

2019-nCoV是一种正链包膜beta冠状病毒。

与SARS和MERS相同，2019-nCoV基因组编码非结构蛋白（2种蛋白酶3CLpro和PLpro、解旋酶、RdRp）、结构蛋白（spike等）和辅助蛋白。因此，这4个酶分子和spike蛋白构成了靶向冠状病毒最重要的靶点。

根据2019-nCoV的基因组分析，2019-nCoV的4种酶的催化位点高度保守（且与SARS和MERS序列同源性高）；同时，通过蛋白质结构预测可见2019-nCoV病毒酶的关键药物结构口袋结构可能很保守，因此，应用SARS和MERS抑制剂治疗2019-nCoV具有生物学可行性。

2，潜在药物总结

1. 靶向病毒复制关键酶RdRp的核苷类抑制剂。

如已上市的抗病毒药Favipiravir和利巴韦林，以及实验用药Remdesivir。这些药物是腺嘌呤/鸟嘌呤核苷类似物，可以竞争性抑制RdRp的底物，从而阻断病毒RNA合成：

1）鸟嘌呤核苷类似物Favipiravir用于治疗流感等RNA病毒感染性疾病。

其抑制2019-nCoV体外Vero-E6系统中EC50=61.88uM，其两项临床试验Favipiravir+干扰素alpha(ChiCTR2000029600) ，以及Favipiravir+盐野义开发的流感药物baloxavir marboxil(ChiCTR2000029544)，已经开展。

2）利巴韦林是一种广谱抗病毒药

其为鸟嘌呤核苷类似物，用于治疗HCV和RSV感染。该药物应用广泛，但高剂量应用可能有贫血等副作用。

3）腺嘌呤核苷类似物Remdesivir化合物

由UAB发明，专利授权给了Gilead，而后Gilead应用其最擅长氨基磷酸脂前药形式（应用在了sofosbuvir和TAF）对其进行了修饰，而Remdesivir本身就类似于著名抗HIV药物TAF。Remdesivir抑制作为埃博拉药物已经完成了前2期临床试验，并在多篇研究报道中对冠状病毒有效，其Vero-E6 EC50=0.77uM。并且一名患有2019-nCoV的患者在1月6日接受静脉注射雷姆昔韦后康复。2月初Remdesivir开始了两项3期试验，以评估2019-nCoV患者的静脉注射瑞姆昔韦对于2019-nCoV疗效（第1天200 mg，后9天每天100 mg）（NCT04252664和NCT04257656），该试验估计完成日期为2020年4月。

4）BCX4430最初为抑制HCV的腺苷类似物

目前正在早期临床研究中评估其在健康受试者中的安全性和抗黄热病毒的有效性，但在临床前试验中已显示出对SARS和MERS的有效性。

2. 蛋白酶抑制剂

包括已批准的双硫仑，HIV药物洛匹那韦和利托那韦在体外对SARS和MERS具有一定活性。

1）双硫仑

在体外可抑制MERS和SARS蛋白酶PLpro，但尚无临床数据支持；

2）HIV蛋白酶

在作为2019-nCoV抑制剂中可能有一定壁垒。

HIV蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶家族，而冠状病毒蛋白酶则来自半胱氨酸蛋白酶家族。此外，HIV蛋白酶抑制剂已进行了特异性优化，使其能够催化HIV蛋白酶二聚体C2对称的催化位点，但是在冠状病毒蛋白酶中却没有这种C2对称的口袋结构。

3）Lopinavir（洛匹那韦）和ritonavir（利托那韦）

针对2019-nCoV临床试验（ChiCTR2000029539）已启动。最初假设洛匹那韦和利托那韦可以抑制SARS和MERS的3CLpro，并且在一项非随机open label试验中与SARS患者的临床结局改善具有相关性（Zumla, 2016, Nat reviews drug discovery）。

3. 病毒与宿主结合的spike蛋白

Griffithsin是一种源自红藻的凝集素，可与各种病毒糖蛋白（包括HIV糖蛋白120和SARS-CoV糖蛋白）表面的寡糖结合。

Griffithsin胶剂作为HIV预防的1期临床试验已经开始，但作为治疗或预防2019-nCoV手段需要重新评估。

4. 免疫调节剂和作用于宿主的潜在治疗

包括聚乙二醇化干扰素加利巴韦林的-HCV组合（ChiCTR2000029387）、氯奎（在Vero E6细胞中EC50 = 1.13μM），氯喹正在一项open label试验（ChiCTR2000029609）。硝唑尼特也可潜在抑制2019-nCoV（Vero E6细胞中的EC50 = 2.12µM）。

但需要注意的是目前作用于宿主的上市抗病毒药只有抗HIV药CCR5抑制剂maraviroc和CD4单抗ibalizumab。

3，目前所有抗冠状病毒药物集合

下面表格是个十分重要的资源，它总结了目前所有抗冠状病毒药物。

但是如我之前关于达芦那韦所说，我们需要从体外实验中依靠EC50和IC50评估得到活性尽可能大的已上市药物，并进行化学或药剂学优化，而后进行下一步的临床试验。但临床试验设计一定要非常合理。