“穷人的希望” — 奎宁、氯喹、羟氯喹的前世今生

近日，吉利德公司开发的新药 “人民的希望”（Remdesivir）和古老的抗疟药氯喹（Chloroquine）双双被美国FDA批准用于新冠肺炎病人的 “同情治疗”。“人民的希望” 要到 4 月底才知道临床试验的结果，因为是新药，有专利保护，肯定不会便宜；而已经使用了 70 多年的氯喹老药由于没有专利保护，药店里非常便宜，它有可能成为 “穷人的希望”！

那么，这 “穷人的希望” 到底有没有效果，有多大的希望呢？

ying不要搞混它们

奎宁：

英文名 Quinine，分子式 C20H24N2O2。是最初从金鸡纳树皮中提取出来的天然生物碱。

氯喹：英文名 Chloroquine，分子式 C18H26ClN3。人工合成的化合物，用于治疗疟疾，红斑狼疮和类风湿关节炎。

磷酸氯喹：英文名 Chloroquine Phosphate, 分子式 C18H32ClN3O8P2。氯喹的磷酸盐，作用与氯喹相同。

羟基氯喹：英文名 Hydroxychloroquine，分子式 C18H26ClN3O。为 4-氨基喹啉衍生物类抗疟药，作用和机制与氯喹类似，但人体的吸收更好，毒副作用也显著减少。

硫酸羟氯喹：Hydroxychloroquine sulfate，分子式C18H26ClN3O·H2SO4。羟氯喹的硫酸盐，作用与羟氯喹一样，具有更好的稳定性。

氯喹真的有效？

在两天美国白宫的新闻发布会上，特朗普总统声称，食品药品监督管理局已经批准了 “非常强大的” 药物氯喹治疗冠状病毒。氯喹 “显示出令人鼓舞的 - 非常令人鼓舞的早期结果。而且我们将能够几乎立即提供该药物。这就是 FDA 的出色表现。”

他补充说：“通常，FDA会花很长的时间来批准类似的事情，而且批准的速度非常快，现在已经通过处方批准了。”

我们知道，特朗普的话常常是不靠谱的。

特朗普发表了振奋人心的讲话之后，美国食品和药物管理局局长斯蒂芬·哈恩（Stephen Hahn）澄清说，这些药物实际上只能用于 “同情使用”。

“同情使用”一词是指在没有其他治疗方法可供选择的情况下，使用未经批准的药物。

那边特朗普的话音刚落，微信群里就传来了氯喹的奇效：

如果说民间传闻不可信的话，法国科学家 Gautretet al 在《国际抗微生物杂志》也发表了积极的结果：

法国马赛中心治疗（Marseille Centre）的患者接受了 200 毫克，一天三次（600 毫克/天）的羟基氯喹（Hydroxychloroquine）治疗，在 26 名接受羟基氯喹治疗的患者中，6 名患者因提前停止治疗或失联而排除在总结数据之外。其余 20 名患者在接受羟基氯喹（包括氯喹单一用药和氯喹/阿奇霉素联合用药）治疗 6 天后，70% 的患者病毒检测转阴，而对照组患者病毒检测转阴率为12.5%。在整个试验中，没有任何患者在治疗后观察到严重的 QT 延长的药物相关副作用。

早先，由中国科学家所从事的体外实验显示，氯喹对新冠病毒有良好抑制作用。而临床试验结果也显示，磷酸氯喹对新冠肺炎有一定的诊疗效果。

在 3 月 3 日中国国家卫健委发布的《新冠病毒肺炎诊疗方案第七版》的一般治疗方案中，磷酸氯奎被列为抗新型冠状病毒的选项药物之一。

一种上市多年的抗疟老药，为什么总统、科学家、平民百姓都相信它能抗新冠病毒？让我们先回顾一下它的历史，从奎宁说起。

印地安人的草药

奎宁（quinine）俗称金鸡纳碱，属于来自天然的生物碱类（alkaloids）物质，最早是从茜草科植物金鸡纳树，及其同属植物的树皮中提取得到的。奎宁是治疗疟疾的特效药，它的发现及应用曾经挽救了无数疟疾病人的生命。

金鸡纳树

在南美的秘鲁、玻利维亚和厄瓜多尔的印地安人中，人们常常在夏季得一种奇怪的疾病，全身发烧并发抖。印第安人将金鸡纳树的地面树皮与甜水混合，以抵消树皮的苦味，连喝七天，高烧就会退去。现在我们知道，那种奇怪的病就是中国人所说的 “打摆子” — 疟疾。

约四百多年前，欧洲殖民者侵略美洲时，很多欧洲人不适应当地的气候条件，染上了严重的疟疾而死亡。当时，西班牙驻秘鲁总督的夫人安娜（Ana Chinchón）也不幸染上了疟疾，这时一位印第安姑娘冒着生命危险，给安娜送去了金鸡纳树皮制成的粉末，安娜夫人服用后，转危为安。后来一位西班牙传教士将金鸡纳树皮带到了西班牙，并将树皮取名为 Chinchón 。在1742年，瑞典植物学家林奈（Carl Linnaeus）将这种树以总督夫人的名字正式命名为 Cinchona，即金鸡纳树。但林奈也许是太激动了，在命名时竟然将Chinchón 拼错了！

因为金鸡纳树的树皮对治疗疟疾（和疟疾引起的寒战）有奇效，在欧洲它成为对抗疟疾的成功药物。金鸡纳树皮成为从秘鲁运到欧洲最有价值的商品之一。

金鸡纳树的树皮及根、枝、干中含有 25 种以上的生物碱，特别是树皮中生物碱的量最高，干树皮中含有 7%～10% 的生物碱，其中 70% 是奎宁。1817年，法国药剂师 Caventou 和 Pelletier 合作，首先从金鸡纳树皮中分离得到了奎宁单体，并尝试对疟疾进行治疗，后来奎宁被证实就是存在于金鸡纳树皮中的抗疟疾有效成分。天然奎宁的来源有限，远远不能满足民间治病所需。在还没有其他更好的抗疟药物情况下，美国南北战争期间，南方地区因疟疾而死的战士比因战争而亡的人还多。19世纪末，奎宁由欧洲传入中国，被称为金鸡纳霜，在当时是非常罕见的药物。

结构与活性

1817 年得到奎宁单体后，1854 年法国化学家 Strecker 确定了奎宁的分子式，1907 年德国化学家 Rabe 用化学降解法得到了奎宁的平面结构。但是，奎宁的立体化学结构直到 20 世纪 40 年代才被真正确定。

到目前为止，疟疾仍是全球致命的疾病之一，尽管近些年在发达国家通过杀虫剂消灭蚊子基本消除了疟疾。然而，因疟疾死亡的人数远超过有记录的历史中所有战争死亡人数的总和。

奎宁的化学合成

自奎宁的分子式被确定以来，就有人开始尝试对奎宁进行全合成，尽管迄今已历经了 150 余年，但仍然有科学家乐此不疲。奎宁分子并不大、结构也不是特别复杂，但是因为其中有 4 个手性中心而且具有比较特殊复杂的立体结构，给化学合成带来相当大的难度。

1918年，德国化学家Rabe和Kindler宣布找到了从右旋奎宁辛（d-quinotoxine）通过 3 步化学反应转化成奎宁的方法。这 3 步化学反应虽然相对简单，但是为后面的合成研究打下了良好的基础。1943 年，瑞士化学家Prelog 宣布找到了奎宁辛的合成办法，这个成果也为后来的研究提供了非常重要的帮助。

1944年，美国化学家 Woodward 和 Doering 完成了奎宁的全合成。他们采用7-羟基异喹啉（7-hydroxyisoquinoline）为初始物，通过若干步反应，艰难地合成了(d,l)-奎宁辛，接下来的工作二人并没有完成，因为他们认为再利用前辈Rabe和Kindler的合成方法即可最终完成奎宁的全合成。此研究成果公开报道后，得到了化学界的高度赞誉，被认为是有机合成史上的里程碑式成果，但这种奎宁的合成方法过于复杂，仅限于实验室，并不适用于工业化生产。

从 1944 年 Woodward 和 Doering 通过全合成奎宁开创了立体选择性反应的先河到 2014 年，整整 70 年过去了，对于有机合成化学家在奎宁全合成方面所付出的努力，其实和奎宁本身一点关系都没有，这就像数学家们努力解决数学里的猜想一样，它推进了机合成化学的发展。

1944年科学家在氯喹的基础上研究出一种新型抗疟药——羟氯喹，治疗作用与氯喹相近，但毒副作用显著减少。它跟氯喹的区别在于用羟乙基替代了氯喹中的一个乙基，正是因为这一小小的不同，使羟氯喹在人体胃肠道吸收更快，体内分布更广。

后来，一部分恶性疟原虫对氯喹产生了抗药性。上世纪 60 年代，抗氯喹恶性疟在东南亚严重扩散。1964年，越南政府向中国请求帮助。于是，就有了现在国人已经熟知的 “523任务”，有了后来的屠呦呦发现抗疟药物青蒿素。

作用机制

奎宁主要作用于寄生虫生命周期中的红内期，能通过多种途径杀灭各种疟原虫红内期裂殖体，有效控制症状。奎宁能聚集于疟原虫溶酶体内，结合H+使自身质子化，从而使溶酶体内pH值升高，影响疟原虫的生长和繁殖。奎宁可以抑制血红素聚合酶作用，阻止血红素从溶酶体转移到细胞质，使血红素游离于疟原虫体内，并攻击膜系统，导致疟原虫死亡；奎宁能降低疟原虫氧耗量，抑制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢。奎宁能与疟原虫的 DNA 结合形成复合物，抑制 DNA 的复制和 RNA 的转录，从而抑制原虫的蛋白质合成。

除了抗疟作用外，奎宁还具有抑制免疫反应的作用，可用于治疗免疫失调类疾病，如红斑狼疮、类风湿性关节炎。

氯喹的抗病毒机制可能有多种途径，包括能破坏细胞表示接受冠毒的 ACE2 受体，氯喹的碱化作用能损害细胞内溶酶体等的功能，从而抑制病毒增值和感染。氨喹损害 RPE 细胞自噬功能引起视网膜病也源于其碱化作用，所以氯喹的同一作用分别可引起眼细胞损害和抗病毒效果。此外，氯喹的抗炎症作用也有助于抑制病毒引起过重的炎症，且可能有助于对抗重症患者足以致死的细胞因子风暴（主要是TNF-alpha, IL-1, IL-6)。所以，抗自身免疫与抗病毒感染病也都是源于氯喹的同一作用。

剂量与处方

临床用的氯喹或羟氯喹片一般都是这两种药的磷酸盐或硫酸盐，以增加溶解度，吸收及生物利用。由于磷酸氯喹是磷酸盐制剂，所以纯氢喹量只占60%。例如中国新冠肺炎第六版诊疗方案中，磷酸氯喹片剂量为每日 3 㳄，每次 500mg，即含纯氯喹 300mg。而法国临床试验使用的羟氯喹的剂量为每次 200 毫克，一天三次（600毫克/天）。

尽管氯喹或羟氯喹片没有专利保护，却依然是处方药。要想在美国买到这类药，一定要经过你的私人医生或医院里的医生写处方才能去药房配药。

毒付作用

氯喹副作用与毒性较大，可引起中毒性视网膜病，造成视力減退。但一般仅见于连续用药多年的患者，治疗新冠病毒目前疗程限于 10 天之内，应该不太会发生视网膜损害。但是幼儿用药要当心，而且目前对于治疗冠状病毒並没有这方面的观察，在此提醒一下注意。

羟氯喹的毒性较轻，付作用主要是剂量较大、连续用药时间久，积累总药量大的患者，平均在 5-8 年后起病。氯喹长期用药者约 3-10% 发病，羟氯喹为1%。最先发生傍中心盲点，眼底发生黄斑色素紊乱，中心窩光反射消失。此后出现牛眼状黄斑病变及视力减退，如继续进行可累及整个视网膜造成盲目。眼部检查，眼底镜、视野、OCT, ERG (主要为 multifocal ERG) 等都可检出相应改变）。

使用氯喹或羟氯喹，应遵循医嘱！

（本文图片来自网络）

免责声明：本文不构成使用任何药物的指南，看病请咨询医生的意见。本刊征集海外华人抗击新冠疫情的感人故事，投稿到本刊请加微信：rich3204。

——《君子微言》编辑部

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