3月3日，FDA针对孟鲁司特发布了新的黑框警告，对此，很多医生和家长都很紧张，这个药副作用这么大吗？是不是就不能再用了？——怡禾翻译小组用最快速度翻译了通告全文，现分享给大家，相信看完自然会有答案。
FDA发布了什么安全担忧？
孟鲁司特（顺尔宁及其仿制药）是一种治疗哮喘和过敏的处方药。近日，美国食品和药品监督管理局（FDA）加强了对该药物的使用警告，该警告是关于孟鲁司特会导致严重行为和情绪变化。
我们之所以会采取此行动，是因为在对现有信息进行回顾后，我们重新评估了使用孟鲁司特的获益和风险。孟鲁司特的处方信息，已经包括有关精神健康副作用的警告，包括自杀念头或采取自杀行动。但是，许多医务人员、患者及其照护者，并未意识到这种风险。我们对现有信息进行了广泛的回顾审查，并召集了外部专家组进行评审。最终，我们认为需要一个更强有力的警告，因此决定“黑框警告”是适当的。
由于存在精神健康副作用的风险，对于某些患者来说，相较于其获益，使用孟鲁司特所获得的风险可能更高，尤其是当疾病的症状较轻，并且使用其他药物也能得到充分治疗时。对于过敏性鼻炎（也称为花粉症），我们可以确定的是，孟鲁司特应仅用于对其他抗过敏药物治疗无效、或不能耐受其他抗过敏药物的人。对于哮喘患者，我们给医务人员的建议是，在给患者开具孟鲁司特的处方之前，考虑患者可能的获益和精神健康副作用所带来的风险。
FDA在做什么？
我们要求对孟鲁斯特的处方信息，添加黑框警告（最强烈的警告），以描述这些严重的精神健康副作用，并建议将孟鲁司特仅用于治疗经其他抗过敏药治疗无效的、或不能忍受其他抗过敏药物的过敏性鼻炎患者。我们还需要新的药物指导，以指导患者、患者家长/照护者有关该药物的知识。
孟鲁司特是什么？对我有什么帮助？
孟鲁司特是经FDA批准用于治疗哮喘和过敏的药物。它是一种处方药，已被批准用于预防哮喘发作、以及成人和1岁及以上儿童哮喘的长期治疗。它还被批准用于预防6岁及以上患者由运动诱发的哮喘。此外，已批准用于控制2岁及以上患者的季节性室外过敏的鼻部症状，以及6个月及以上的全年室内过敏的患者的鼻部症状。孟鲁司特通过阻断体内可能引起哮喘和过敏性鼻炎的化学物质，帮助改善哮喘和过敏性鼻炎的症状。孟鲁司特于1998年首次获得FDA批准。它的商品名为顺尔宁，且有仿制药可售。
患者、患者家长/照护者该怎么做？
如果您或您的孩子在服药时，出现行为或与情绪相关的变化，应立即停止服用孟鲁司特，并立即联系医务人员。 这些变化可能包括：
  • 易激动，包括攻击行为或者有敌意
  • 出现注意力问题
  • 噩梦，或逼真的梦境
  • 抑郁
  • 定向障碍或困惑
  • 焦虑感
  • 幻觉（看到或听到本不存在的东西）
  • 易怒
  • 记忆力下降
  • 强迫症状
  • 烦躁不安
  • 梦游
  • 口吃
  • 自杀念头和行动
  • 震颤或颤抖
  • 睡眠困难
  • 不能控制的肌肉运动
只有当您不能耐受其他药物、或其他药物对您不起作用时，才应选择服用孟鲁司特治疗过敏性鼻炎或花粉症。有许多其他安全有效的抗过敏药物，包括非处方药物（OTC药物）。这些药物包括抗组胺药，例如氯雷他定（艾乐沃特，开瑞坦）、非索非那定（艾来锭）、西替利嗪（仙特明）、左西替利嗪（优泽）和苯海拉明（苯那君），以及类固醇鼻腔喷雾剂如氟替卡松（辅舒良）、曲安西龙（拿塞可得） 和布地奈德（雷诺考特）。脱敏注射治疗，也被证实可以减轻过敏性鼻炎的症状。建议您与药剂师或医生联系，以寻求最佳选择。
医务人员应该怎么做？
医务人员在决定给患者开具孟鲁司特的处方时（首次开具或建议其继续服用），应权衡风险与获益。应联系所有正在服用孟鲁司特的患者，使患者知悉该药物的精神健康副作用，并提示患者，一旦出现任何上表所列症状或其他相关症状，必须停止服药，并立即联系医务人员。请注意，已有报道一些患者在停用孟鲁司特后，会出现精神健康副作用。
对过敏性鼻炎患者，仅当其他疗法效果不好、或不能耐受时，才开具孟鲁司特。
FDA发现了什么？
我们回顾了提交给FDA*的病例报告，使用FDA的Sentinel 系统中的数据，进行了一项观察性研究，回顾了已发表文献中的观察性研究和动物实验，根据现有信息，我们还重新评估了使用孟鲁司特的获益和风险。
我们持续收到有关使用孟鲁司特的精神健康副作用的报告。与我们先前的评估一致，各种类型的精神健康副作用（包括自杀）都有报导。有些发生在孟鲁司特治疗期间，停药后消除；而有些报告表明，精神健康副作用，在停止服用孟鲁斯特后才出现、或停药后仍持续。Sentinel 研究（纳入6岁及6岁以上哮喘患者）和其他观察性研究，没有发现孟鲁司特与吸入皮质类固醇（ICS）相比，具有更高的精神健康副作用风险。然而，Sentinel 研究和这些研究都存在一些局限性，可能会影响我们对结果的解读。我们回顾了动物实验的结果，研究表明，口服孟鲁司特时在大鼠的大脑组织中能检测到药物。[1]（更多信息见后文的资料汇总）
虽然有关孟鲁司特精神健康副作用风险的新数据有限，但我们决定通过要求发布黑框警告，来加强警示。由于其它抗过敏药物，既容易获得又能长期安全应用，我们重新评估了孟鲁司特的风险和获益，结论是：孟鲁司特不应作为首选治疗方法，特别是在过敏性鼻炎症状较轻的情况下。此外，尽管药品处方信息中已有警告，但许多医务人员、患者和照护者并没有意识到，该药物具有精神健康副作用的风险。
FDA此前分别于2008年3月、2009年1月、2009年6月和2009年8月，发布过孟鲁司特精神健康副作用的警讯。
*病例报告在FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库。
我的风险是什么？
所有的药物即使按医嘱正确使用，也可能发生副作用。不同的人对药物的反应会不同，这取决于其健康状况、所患疾病、遗传因素、正在服用的其他药物、以及许多其他因素，这一点很重要。因此，我们无法确定的是，某个人服用孟鲁司特时，出现这些副作用的可能性有多高。
如何报告孟鲁司特的副作用？
为了帮助FDA跟踪药物的安全问题，我们敦促患者和医务人员使用网页底部的“联系FDA”，向FDA MedWatch医疗观察计划，报告孟鲁司特或其他药物的副作用。
译者注：在中国，请联系医生/药师，报告您所发生的药物不良反应，他们会将报表上报到国家不良反应监测中心。
孟鲁司特的使用现状
孟鲁司特是一种处方药，被FDA批准用于治疗哮喘和过敏。
  • 成人和1岁及以上儿童哮喘：用于预防哮喘发作和长期治疗；
  • 6岁及以上患者：预防运动性哮喘。
孟鲁司特也被批准用于控制过敏性鼻炎的症状，也被称为花粉症，如打喷嚏、鼻塞、流鼻涕和鼻痒。
  • 2岁及以上患者：季节性室外过敏；
  • 6个月及以上患者：全年室内过敏。
孟鲁司特阻断一种称为“白三烯”的体内递质，帮助改善哮喘和过敏性鼻炎的症状。
孟鲁司特的商品名是顺尔宁（Singulair），并有仿制药可售，它有片剂、咀嚼片和颗粒剂。
孟鲁司特常见的副作用包括：上呼吸道感染、发热、头痛、喉咙痛、咳嗽、胃痛、腹泻、耳痛或耳部感染、流感、流鼻涕和鼻窦感染。
2018年，约930万不同年龄段的患者，在美国门诊零售药店凭处方拿到孟鲁司特，其中，大约230万是17岁以下的儿童。[2]
给患者、患者家长/照护者的附加信息
FDA正在要求发布黑框警告，提示服用哮喘和过敏药物孟鲁司特（顺尔宁）的患者，已被报道出现严重的精神健康副作用（可能包括自杀念头或采取自杀行动）。
报道的病例大多发生在孟鲁司特治疗期间，但也有一些发生在停药后。在多数情况下，停止服用孟鲁司特后症状消失，但在某些案例中，症状在停止治疗后依然存在。
有或没有精神病史的患者，都可能发生严重的精神健康副作用。
与医务人员讨论孟鲁司特的获益和风险，因为有许多其他安全有效的抗过敏药物，包括非处方药，都是广泛可用的。这些药物包括抗组胺药，例如氯雷他定（艾乐沃特，开瑞坦）、非索非那定（艾来锭）、西替利嗪（仙特明）、左西替利嗪（优泽）和苯海拉明（苯那君），以及类固醇鼻腔喷雾剂如氟替卡松（辅舒良）、曲安西龙（拿塞可得） 和布地奈德（雷诺考特）。另外，过敏原免疫疗法，也被称为脱敏注射治疗，能减少过敏性鼻炎的症状。药剂师或医务人员，可以帮您决定最佳方案。
如果您或您的孩子，在服药期间出现行为或情绪相关变化，请立即停止服用孟鲁司特，并联系医务人员。这些症状包括：
  • 易激动，包括攻击行为或者有敌意
  • 出现注意力问题
  • 噩梦，或逼真的梦境
  • 抑郁
  • 定向障碍或困惑
  • 焦虑感
  • 幻觉（看到或听到本不存在的东西）
  • 易怒
  • 记忆力下降
  • 强迫症状
  • 烦躁不安
  • 梦游
  • 口吃
  • 自杀念头和行动
  • 震颤或颤抖
  • 睡眠困难
  • 不能控制的肌肉运动
如有任何精神病史，在治疗开始之前，务必告知医务人员。
如果你有过敏史，你可以采取以下措施来减轻症状：避免接触过敏原、保持室内空气清洁、以及服用抗过敏药物。更多信息，请参阅网页（Allergy Relief for Your Child）。
我们将制定新的病人用药指南，每当被开具孟鲁司特处方时，必须阅读这个指南，它解释了精神健康副作用的风险，和其他关于孟鲁司特的重要信息，包括：副作用、药物的用途、如何正确服用和储存药物、以及其他注意事项。
如果您有任何问题或担忧，请咨询相关医务人员。
为了帮助FDA跟踪药物的安全问题，我们敦促患者和医务人员使用网页底部的“联系FDA”，向FDA MedWatch医疗观察计划，报告孟鲁司特或其他药物的副作用。
给医务人员的附加信息
FDA要求以黑框警告，表明已有报告显示服用孟鲁司特（顺尔宁）的患者，发生包括自杀念头或采取自杀行动的严重神经精神事件。
我们建议孟鲁司特仅用于对替代疗法效果不佳、或不耐受的过敏性鼻炎患者。
使用该药之前，请询问患者的精神病史。
在决定为患者开具处方、或让其继续服用该药物时，应权衡孟鲁司特的风险和获益。
在开具该药处方时，应告知所有患者应注意神经精神事件的风险。现有处方信息中包括有关这些副作用的警告，但是，许多医务人员、患者及其照护者，并未意识到这种风险，目前仍有自杀和其他不良事件的报道。
告知患者、患者家长/照护者，如果患者的行为发生变化、出现新的神经精神症状、出现自杀念头或自杀行为，应停止服用孟鲁司特，并立即联系医务人员。
监测所有接受孟鲁司特治疗的患者的神经精神症状。既往有或无精神病的患者，均发生过相关事件。
大多数神经精神事件的报告病例，发生在孟鲁司特治疗期间，但有些病例发生在停药之后。在很多病例中，停药后此类症状消失；然而，在有些病例中，此类症状在停药后仍然存在，或者在停药后才出现。
鼓励患者、患者家长/照护者，阅读孟鲁司特的用药指南，该指南解释了用药安全隐患并提供其他重要信息。
为了帮助FDA跟踪药物的安全问题，我们敦促患者和医务人员使用网页底部的“联系FDA”，向FDA MedWatch医疗观察计划，报告孟鲁司特或其他药物的副作用。
资料汇总
我们查阅了提交给FDA的病例报告，采用FDA Sentinel 系统的数据进行了观察性研究，并回顾了已发表文献中的观察性研究和动物研究。
我们评估了1998年2月（FDA批准之日）至2019年5月之间，在FDA不良反应报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库中报告的，与孟鲁司特使用相关的所有神经精神不良事件的报告趋势。在首次报告（communications from FDA in 2008）前后，开始有神经精神事件报告的增加，在报告中的其他增长，是由于重复的报告或国外报告，尽管外部因素对报告模式有影响，我们仍持续收到孟鲁司特严重神经精神事件的报告。
我们对自杀死亡事件进行了重点评估。我们的分析中仅包括提交给FDA的报告，因此可能还有其他未知的情况。我们确定了82例与孟鲁司特相关的自杀死亡事件，其中很多患者在自杀事件发生前，出现伴随性神经精神症状。其中45例为17岁以上的患者，19例为17岁及以下的患者，18例未提供患者年龄。大多数病例，是由其家庭成员或社交媒体报告的。大多数病例（48/82）没有足够的信息，来评估孟鲁司特与不良事件之间的关系。这些病例部不包括关键信息，例如：事件发生的时间、合并使用药物、既往或当前合并症的存在（包括精神疾病）、哮喘控制程度、以及该事件是否存在其他风险因素。在其余34例记录详细的病例中，很多包含可能导致自杀的其他风险因素，例如：使用药物、与自残或行为障碍风险增加相关的合并症。有6个病例特别报告了他们的顾虑，因为他们并未接受来自医务人员对药物潜在神经精神副作用的相关教育。
使用FDA Sentinel 系统中，2010年1月1日至2015年9月30日的数据，我们研究了与吸入皮质类固醇（ICS）相比，孟鲁司特用于哮喘是否增加了住院和门诊抑郁症、自残和自杀的风险。我们还评估了2008 FDA Early Communication和孟鲁司特处方信息的更改，是否影响到孟鲁司特相对于ICS出现神经精神不良事件的风险，或者是否受到年龄、性别和/或精神病史的影响。6岁及6岁以上哮喘患者（n=457,377）使用孟鲁司特或ICS，倾向性评分为1:1。住院患者的抑郁风险，在ICS与孟鲁司特之间没有显著差异（总风险比：1.06；95％可信区间：0.90-1.24）。在男性、女性、12岁及以上的患者、有精神病史的患者中，或在2008 FDA Early Communication和处方信息变更之后，没有发生明显风险。使用孟鲁司特也与自残（风险比：0.92；95%可信区间：0.69-1.21）或轻度自残（风险比：0.81；95%可信区间：0.63-1.05）无相关性。4例（2例使用孟鲁司特，2例使用ICS）发生自杀的患者，均为18岁以上且有精神病史的患者。使用孟鲁司特与门诊抑郁症风险降低高度相关（总风险比：0.91；95%可信区间：0.89-0.93）。在有精神障碍病史的患者、12-17岁、18岁及以上的患者、女性和男性的患者中，风险都有所降低。
Sentinel研究有局限性。这项研究依赖病人在医疗索赔中的就医记录。因此，它既不能评估所有神经精神事件，也不能评估没有导致发生费用的事件。部分出现神经精神事件的患者，可能并未面诊医生或咨询药师，而是自行停药处理的。大多数用药发生在2008 FDA Early Communication和孟鲁司特处方信息更改以后，使用孟鲁司特的患者可能已经被告知，如果出现抑郁症状应停止用药，导致孟鲁司特使用者的风险降低。最后，该研究没有根据不同社会经济地位的人群，进行调整。但是，文献综述无法展示，孟鲁司特和ICS，在社会经济状况各异的患者中，处方比例是不同的。实际上，具有较高社会经济地位的患者，可能更愿意面诊医生来治疗哮喘，医生因此可以对其神经精神不良事件进行监测。
我们也回顾了动物研究的证据，这些研究表明孟鲁司特能够直接作用于大脑细胞。经口给予大鼠孟鲁司特（10mg/kg/天，共7天）后，在其脑组织和脑脊液中可检测到该药，这提供了该药能够通过血脑屏障的证据。[1]
翻译：尹超，张瑾，成熙
校对：吴海燕，成熙，林思思
原文来源：美国食品和药品监督管理局（FDA）
参考文献
1.Marschallinger J, Schäffner I, Klein B, Gelfert R, Rivera FJ, Illes S, et al. Structural and functional rejuvenation of the aged brain by an approved anti-asthmatic drug. Nat Commun 2015;6:8466.
2.IQVIA Total Patient TrackerTM. Year 2018. Data extracted June 2019.
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