正在做新冠肺炎临床试验的Remdesivir（瑞德西韦）是神药吗？

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背景：

截止2020年2月4日早8点，新型冠状病毒（2019-nCoV）感染全球确诊超过2万例，死亡数已经达到425人；还有更多的危重患者，肺功能正遭受严重损伤。

面对肆虐的疫情，在寻找新疗法也需要很长时间的情况下，但是还有另一种选择：尝试现有药物，看看它们是否具有抗新病毒的活性。

所以当美国的第一例2019-nCoV感染患者治愈时，其应有的药物，Gilead（吉利德）公司的Remdesivir（瑞德西韦，GS-5734）受到极大关注。

该患者在住院第7天开始使用，次日退烧症状减轻。该例病例也发表在了新英格兰医学杂志（NEJM）。

“奇迹般”的效果立即引起欢呼，有人把Remdesivir直翻译成“人民的希望”,Remdesivir被国内有些人冠以“特效药”、甚至“神药”寄予厚望。用来治疗新型冠状病毒感染的临床试验也于昨日开始。

Remdesivir到底是一个什么样的药物？

我们特意请在美国专门从事HIV药物研发人员的王宇歌博士作一解读。

王宇歌博士关注Remdesivir（瑞德西韦，GS-5734）有些年了。

该药物由Gilead Sciences的Robert Jordan和Adrian Ray等开发，Ray是王博士Linkedin上好友，而Jordan已离开Gilead去了Vir Biotechnology。

之前王博士对于该化合物的关注及评述链接如下：

2016年，http://t.cn/A6PlF5GU；

2019年，http://t.cn/A6PlF5GG。

在这篇文章里，王博士将回顾Remdesivir的开发、NEJM文章解读、其诸多争议及一些网络讹传的信息。

Remdesivir的作用机制

为核苷类RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）竞争性抑制剂，其三磷酸核苷酸产物Remdesivir-TP可以与RdRp竞争底物ATP，因此可以干扰病毒vRNA合成。

其作用靶点RdRp是一种广泛分布于正链和双链RNA病毒的RNA聚合酶。因此Remdesivir对丝状病毒（埃博拉等）、沙粒病毒（Lassa热病毒等）、冠状病毒（SARS和2019-nCoV等），都具有一定抑制效果，且对以MERS为代表的CoV具有较高抑制活性（下图中Table 1）。

动物实验结果

2016年USAMRIID和Gilead合作发表的重磅Nature文章报道了Remdesivir的作用机制、恒河猴PK/PD及在体抗埃博拉病毒效果。该药物在体外对MERS EC50/90仅0.34/4.24uM。在恒河猴实验中，该药物对于埃博拉病毒很好的治疗效果，给埃博拉感染的恒河猴10mg/kg体重，12天可将全部试验恒河猴病毒血症/病毒载量控制到检测极限值以下，而10mg/kg体重和3.3mg/kg可以将恒河猴感染埃博拉生存率提高到100%。

治疗埃博拉病毒感染者结果

WHO和INRB开始了Remdesivir的多翼临床试验，比较了Remdesivir和ZMapp, Mab114,及REGN-EB3（NCT03719586），该临床试验700名埃博拉患者受试，分析其中499名患者数据后显示：

6%接受REGN-EB3病人死亡，

11%接受mAb114患者死亡。

相比之下，

24%接受ZMapp死亡，

而33%患者接受Remdesivir死亡。

因此，ZMapp和Remdesivir试验暂时被叫停，而REGN-EB3得以继续。Gilead因此受到了一定冲击。

主要结果如下：

Remdesivir治疗2019-nCoV病例

在此，我特别想指出的是ZMapp和NEJM关于Remdesivir治疗2019-nCoV病人的文章。

ZMapp治疗埃博拉感染者

美国政府于2014年将美国埃博拉患者Kent Brantly接回美国亚特兰大EmoryUniversity Hospital对其治疗，并首次使用ZMapp，这个病例的治疗过程和Remdesivir治疗第一个2019-nCoV的治疗过程十分相似，都是用一种全新试验药物进行“激进治疗”，而ZMapp是三种埃博拉单抗混合物。

患者Brantly在接受ZMapp治疗后症状好转。

因此，ZMapp获得了极高呼声，这也引起了工业界开发埃博拉治疗抗体的热潮。

但根据2019年公布的临床试验结果，ZMapp并不能显著降低埃博拉病毒感染病死率。

ZMapp的例子提示了一个病例的“有效性”但并无代表性。

同时，急性病毒感染往往有自限性，因此，除非在RCT中或回顾性研究中具有统计学显著性，否则无法通过一例病例证实某种药物的有效性。

Remdesivir治疗2019-nCoV感染

这个道理同样可应用于Remdesivir治疗2019-nCoV。

1月31日NEJM这篇brief report报道的美国第一例输入型2019-nCoV感染病例，该患者从1月21日到1月26日发热在38.8摄氏度以上。

在1月26日也就是住院第七天晚上，该患者接受了Remdeaivir治疗，其临床症状出现了较大改善，他不再需要吸氧，氧饱和度也恢复到了94%-96%。

病例链接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001191

该患者接受静脉注射，但是该研究没有提供患者用药前/用药后的外周血病毒血症/病毒载量数据（仅有鼻咽/口咽拭子），因此基于这些证据，无法判断其症状减轻是否归因于这个药物。

如前所述，急性病毒感染具有自限性（鼻咽/口咽拭子RT-PCR），同时，该患者接受了各种支持治疗，这些治疗可能对其症状缓解也有很大帮助。

根据我所讲述的ZMapp的例子，除非在RCT中或回顾性研究中具有统计学显著性，否则无法通过一例病例证实某种药物的有效性。

上述仅仅是说明：根据目前的证据，Remdesivir并不是有些媒体宣传的那么“神药”；更不能因此而停止寻找其他有效治疗手段的努力。

什么是2019-nCoV感染者的理想疗法？

尽管如此，根据Remdesivir的作用机制，我们仍有理由对其抱有很大期望。

1月27日，Science杂志的发表的文章“Can an anti-HIV combination or other existing drugs outwit the new coronavirus?”中，引用Vanderbilt大学长期做病毒性研究的Mark Denison的话：“Remdesivir对我们测试过的每种冠状病毒都具有活性，如果不对它（2019-nCoV）具有活性，我反而会感到惊讶。”

Denison认为：Remdesivir加单克隆抗体的组合，很可能会是2019-nCoV感染者的理想疗法。

另外，要想对疾病产生最好疗效，需要患者及早就诊，尽早用药。

这是因为，Remdesivir擅长降低体内的病毒水平。丹尼森说：“ SARS、MERS，这种新型冠状病毒以及其他引起严重肺炎的病毒所面临的挑战是：治疗时间窗。”也就是越早治疗，效果越好。

实际上，无论使用哪种药物，如果在感染后立即给予使用，都有更好的作用机会。

但现实是，许多呼吸道感染患者只有在出现严重症状时才寻求护理，还有一些患者在苦苦等待住院床位。

小结：

对于正在做新型冠状病毒临床试验的Remdesivir，在群情激昂中保持冷静，用科学的证据说话，“evidence-based”，才是我们该做的。

资料来源：

本文在王宇歌博士的微博基础上修改，感谢王博士授权。

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编辑：Henry；微信号：healsan。

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