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黑色素瘤发生于产生黑色素或皮肤色素的皮肤细胞中，是一种极具侵袭性的皮肤癌。近年来，随着PD-1 抗体-“K”药、“O”药等免疫检查点抑制剂（ICI）的不断获批，黑色素瘤的预后取得了长足进步。ICI通过解除免疫抑制达到抗肿瘤效果，其治疗前景不容置疑，但ICI作为单一疗法使用时往往存在肿瘤耐药或复发相关的低响应率和低持久性等问题。将某种ICI联合其他新型免疫疗法已成为当下的研究热点。
近日，以色列特拉维夫大学（TAU）的研究人员就开发出了一种新型的甘露糖基化纳米疫苗，首次证实当纳米疫苗与髓源性抑制细胞抑制剂ibrutinib联用时，可有效增强小鼠免疫系统对PD-1 / OX4抗体的敏感性（PD-1抗体：解除免疫抑制；OX40抗体：诱导效应T细胞的激活、扩增和存活），预防黑色素瘤的发生、治疗原发性黑色素瘤甚至控制转移。这项研究由TAU医学院-生理和药理学系主任兼癌症研究和纳米医学实验室主任Ronit Satchi-Fainaro教授，以及葡萄牙里斯本大学的HelenaFlorindo教授在TAU访学期间共同牵头完成。研究8月5日在线发表于《自然》子刊（图1）。
▲图1 甘露糖基化纳米疫苗联合抑制性肿瘤微环境抑制剂，可增加黑色素瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性

安装了GPS的新型纳米疫苗颗粒

研究人员利用一种生物可降解聚合物制成的约170纳米的微小颗粒，在每个纳米颗粒中“安装”上在黑色素瘤细胞中表达的两肽短链氨基酸——肿瘤相关抗原（TAAs）（图2）。随后研究人员将纳米疫苗颗粒注射到携带黑色素瘤的小鼠模型中。
Satchi-Fainaro教授解释说：“纳米疫苗的作用类似于大家熟悉的病毒疫苗。纳米疫苗中安装的两肽短链氨基酸——黑色素瘤相关抗原（TAAs）有效地激活了小鼠的免疫系统，于是免疫系统学会识别和攻击同样表达TAAs的黑色素瘤细胞。
“我们可以将注入小鼠体内的纳米疫苗比作警犬用来嗅探并追踪罪犯的衬衫。这种纳米疫苗颗粒找到了进入体内T细胞的途径，并激活它们攻击黑色素瘤细胞。” Satchi-Fainaro在接受以色列新闻网站Ynet采访时说。
▲图2 纳米疫苗模型
备注：
研究者选用的两种TAAs肽分别为Melan-A/Mart-1（26-35（A27L））主要组织相容性复合物I类（MHCⅠ）-限制性肽（MHCⅠ-Ag）以及Melan-A/Mart-1（51-73）MHCⅡ-限制性肽（MHCⅡ-Ag），分别用于MHCⅠ类和Ⅱ类抗原呈递路径。
Melan-A/MART-1 peptide：黑色素瘤相关抗原
D-α-tochoperyl PEG 1000 succinate：一种免疫增强剂（immunepotentiator）
CpG：一种免疫增强剂
Mannose：甘露糖
MPLA：单磷酸脂质A，一种免疫增强剂
该纳米疫苗模型由非甘露糖基化和甘露糖基化聚乳酸-聚乙醇酸（PLGA）/聚乳酸（PLA）（NP：纳米颗粒和 MAN NP：甘露糖基化纳米颗粒）制成的可生物降解纳米颗粒，用于黑色素瘤相关抗原和toll-样受体（TLR）激动剂[CpG和单磷酸脂质A（MPLA）]的体内共传递，通过噬菌体细胞依赖性（“被动”）和主动”通过甘露糖受体（MR/CD206）的配体介导，分别靶向树突状细胞（DCs）。
研究人员随后在三种不同的条件下检验了疫苗的有效性：
● 纳米疫苗的防癌作用。“我们先将疫苗注射到健康小鼠体内，随后注射黑色素瘤细胞。结果这些小鼠都没有患癌，这意味着疫苗可以预防这种疾病” Satchi-Fainaro教授说。
● 纳米疫苗治疗原发性肿瘤：研究人员精心设计的甘露糖基化纳米疫苗+PD-1 / OX4抗体+ibrutinib协同治疗模型显著延缓了小鼠黑色素瘤的疾病进展，并大大延长了所有小鼠的寿命。
● 纳米疫苗控制肿瘤转移。研究人员还用纳米疫苗成功地控制住了从黑色素瘤脑转移患者体内提取出的肿瘤组织，展现了纳米疫苗在治疗脑转移方面的潜力。同时研究人员还建立了原发黑色素瘤切除术后出现晚期脑转移的小鼠模型，以模拟临床情景。

打倒黑色素瘤的三剑客：甘露糖基化纳米疫苗+PD-1/OX40抗体+ibrutinib

甘露糖基化纳米疫苗与PD-1/OX40抗体强强联合，形成协同效应，刺激T细胞在早期阶段就在肿瘤组织内出现T细胞浸润。
然而令人惊讶的是，与单独使用PD-1/OX40抗体相比，甘露糖基化纳米疫苗+PD-1/OX40抗体并未显著抑制肿瘤生长，而且还伴随着髓源性抑制细胞(MDSCs)在肿瘤中的浸润增加。
其实肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的一大重要原因是免疫抑制性肿瘤微环境的存在。在给予肿瘤疫苗时，肿瘤细胞及其周围细胞往往已经建立了强大的免疫抑制环境，即便疫苗可以通过抗原呈递细胞（APC）的帮助最终激活T细胞，但是如果抑制性的肿瘤微环境阻挡T细胞的进入，或者抑制T细胞的功能，肿瘤疫苗还是无法达到预期效果。
免疫治疗与癌症的斗争就好比不停地升级打怪，魔高一尺道高一丈。于是Satchi-Fainaro的团队又加入了MDSCs的天敌——髓源性抑制细胞抑制剂ibrutinib（一种不可逆的布鲁顿氏酪氨酸激酶和白细胞介素-2诱导的细胞激酶抑制剂，以调节MDSC的产生和功能）。
果然，负负得正的结果就是，甘露糖基化纳米疫苗+PD-1/OX40抗体+ibrutinib的“三剑客”免疫治疗模型，成功低使小鼠黑色素瘤体积显著减小、生存期显著延长(表1、图3)。
此外，在整个研究过程中，小鼠的体重仅出现轻微变化，反映了纳米疫苗较高的安全性。
▲表1 不同治疗组合第65天生存率比较
▲图3 不同治疗组合效果对比
备注：
灰色虚线：磷酸盐缓冲液（PBS）空白对照
绿色虚线：髓源性抑制细胞抑制剂ibrutinib
绿色实线：PD-1 / OX4抗体+ibrutinib
蓝色虚线：甘露糖基化纳米疫苗+ibrutinib
蓝色实线：甘露糖基化纳米疫苗+PD-1 / OX4抗体
红色实线：甘露糖基化纳米疫苗+PD-1 / OX4抗体+ibrutinib
黄色条块：MHCⅠ-ag/MHCⅡ-ag/CpG/MPLA (游离)+PD-1 / OX4抗体+ibrutinib
Satchi-Fainaro教授兴奋地说道：“我们的研究为一种全新的黑色素瘤治疗方法——肿瘤纳米疫苗——打开了大门，而且对黑色素瘤晚期癌症也可能适用。我们相信，肿瘤纳米疫苗也可能适合其他类型的癌症，我们的工作有望为其他癌症类型的纳米疫苗打下理论基础。
现在该研究团队已经进行了临床前研究，下一个阶段是将技术平台转移到一家公司，以便按照GMP标准进行扩大生产，并利用他们的产品复制研究。之后纳米疫苗的治疗将会继续进行临床试验，Satchi-Fainaro估计临床试验需要5到10年时间。

为什么纳米疫苗如此神奇？

▲图4 甘露糖基化纳米疫苗+PD-1/OX40抗体+ibrutinib治疗原理示意图
通过治疗免疫系统来治疗疾病，免疫疗法有望会成为癌症治疗的主流。癌症免疫治疗已经在多种策略中进行了研究，包括过继细胞转移治疗、免疫检查点抑制剂、癌症治疗性疫苗以及溶瘤病毒治疗。
癌症治疗性疫苗具有巨大的潜力，在诱导癌症特异性免疫反应的同时，做到最小程度的不良自身免疫反应、帮助解除免疫抑制，并与其他免疫疗法形成协同效应。这些特点使癌症疫苗能够克服当前免疫疗法所面临的典型挑战，例如低响应率和免疫相关不良事件等。
而癌症治疗性疫苗中的战斗机——纳米疫苗，有望最大限度地发挥免疫治疗的潜力。通过将多价分子抗原和佐剂有效地协同传递到淋巴组织和免疫细胞中，纳米疫苗可以显著提高分子疫苗的免疫原性，从而增强癌症治疗中的抗原特异性适应性免疫反应。通过整合药物工程原理、纳米技术和免疫肿瘤学，目前已经开发出多种纳米疫苗，并在临床前模型中进行了测试，极少数已在人类肿瘤免疫治疗中进行测试。
多学科领域合作的纳米疫苗将继续受益于各相关科学和技术领域的进步。近年来STING-激活纳米疫苗、癌症特异性抗原纳米疫苗和mRNA纳米疫苗等新型纳米疫苗策略不断涌现，有望成为癌症免疫治疗领域的生力军，甚至带来变革的力量。
参考资料：
1.https://english.tau.ac.il/news/nano_vaccine
2.https://www.nature.com/articles/s41565-019-0512-0
3.https://www.sciencedaily.com/releases/2019/08/190805134024.htm
4.https://www.genengnews.com/news/melanoma-checkpoint-therapy-more-potent-in-combination-with-nanovaccine/
5.https://www.jpost.com/HEALTH-SCIENCE/A-vaccine-for-skin-cancer-Tel-Aviv-researchers-say-they-developed-one-597726
6.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/wnan.1559
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