▎学术经纬/报道
可以纠正基因的疗法一直是生物学家的梦想，上世纪70年代的英国，桑格等科学家开发出了基因测序技术，让我们能够阅读基因天书。同一时期，人们在美国发现了限制性内切酶的存在，并基于它开发出了重组DNA技术。这些突破让人们看到了编辑基因的可能，生物技术的风头一时无两。
▲DNA双螺旋结构的探明，带来了属于分子生物学的时代（图片来源：Wikimedia Commons）
又经过了20多年的探索，科学家们乐观地相信，基因疗法的时代已经来临。用病毒作为载体，科学家们能把病毒体内的致病基因替换成健康的基因。通常的病毒能感染人体细胞，并不断在人体内复制致病基因，导致症状。而这些经过改造的病毒则能利用同样的方法，在正确的细胞内产生大量健康的蛋白，弥补患者的缺陷。
“我第一次听说基因疗法的概念时，觉得它有一种简洁的美。它有潜力从根源治疗疾病。” 宾夕法尼亚大学的遗传学教授吉姆·威尔森（Jim Wilson）评论道。1999年，他是人类基因疗法研究所负责人，处于基因疗法研发的最前沿。
▲吉姆是最早尝试用基因疗法治疗人类疾病的科学家之一（图片来源：宾夕法尼亚大学）
当时，吉姆正在进行一项举世瞩目的临床试验。他的团队招募了19名缺乏OTC（鸟氨酸氨基甲酰转移酶）的患者。由于一个简单的基因突变，他们的肝脏无法代谢氨类。吉姆相信，通过病毒递送，健康的基因能进入患者体内，合成他们日常生活所需的酶。
杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）是这项研究里的倒数第二名患者。接受治疗时，他只有18岁。许多缺乏OTC的患者会在幼年死去。相比之下，杰西可谓长寿。这是由于他的体内出现了罕见的嵌合现象，只有部分细胞里的OTC酶出现了突变。在低蛋白饮食下，他只要每天吃上32片药物，就足以控制病情。
令人意外的是，杰西最终成为了志愿者之一。在外人看来，接受这一疗法对他只有额外的风险，没有明显的好处。但杰西觉得，一旦这项研究能取得成功，就能挽救其他缺乏OTC酶的重症患者。或许有朝一日，它还能让自己告别药物，尽情畅享美食。“最坏又能坏到什么程度呢？”在出发接受治疗前，杰西对一个朋友这样说：“就算我死掉，那也是为了孩子们而死。”

▲杰西的逝世为基因疗法带来了深远的影响（图片来源：jesse-gelsinger.com）
没人想到，玩笑话竟一语成谶。1999年9月13日，杰西接受了腺病毒载体的注射。很快，他的身体出现了不适，开始发烧。起初，研究人员以为这与另一名患者一样，只是类似流感的小症状，不用多久就会消退。杰西的父亲也来看望了他，互相交换了几句“我爱你”。这就是他们父子之间的最终道别。
研究人员没有预计到，进入杰西体内的病毒引发了免疫系统的“链式反应”：黄疸、凝血问题、肾衰竭、肺衰竭……杰西的身体状况迅速恶化，医生们回天乏术。1999年9月17日下午2点30分，医生宣告了杰西的死亡。
他是有史以来第一位死于基因疗法的患者。
没有一种疗法是100%的安全的，基因疗法也是一样。
在吉姆之前，就有人进行过基因疗法的临床试验。1993年，一项治疗囊性纤维化的基因疗法试验启动，又很快随着患者肺部发炎住院而终止。吉姆与他的合作伙伴马克·巴特肖（Mark Batshaw）认为“腺病毒”是他们的解决方案：挪掉这种病毒里的致病基因，再添加上OTC基因，尺寸正合适。此外，它还能定点前往肝脏，在限定的范围里起作用。
▲这项试验中，科学家们使用的是腺病毒（图片来源：GrahamColm at English Wikipedia [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html) or CC BY 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/3.0)]）
理论看起来很美，动物实验也同样如此。在小鼠体内，这款疗法看起来起效了！接受治疗的小鼠在接下来的两三个月摄入了大量高蛋白食物，却没有因为氨类代谢中毒而死亡；相反，作为对照组的小鼠则早早死去。“这可不是小事”，吉姆这样说。
随后，研究人员们继续在猴子与狒狒身上做了安全性测试，喜忧参半。三只接受了高剂量腺病毒的猴子出现了严重的凝血问题与肝脏炎症，随之死去，这引起了审核人员的担忧。从来没有人直接将腺病毒注射到血液内，再杰出的科学家也无法准确预测人体反应。或许，我们应该直接将病毒注射到肝脏内，避免全身暴露？可是这样一来，肝脏出血怎么办？肝脏发炎怎么办？患者需要器官移植手术吗？又或者，他们会因为治疗死去吗？
两名审核人员对这项临床试验说不，但吉姆与马克的提议最终依旧得到了通过。他们有自信的理由。在将近400个基因疗法的临床试验中，接受治疗的患者超过了4000名，没有一人因为病毒载体而死亡。研究人员相信，将基因疗法应用于人类的时机已经成熟。
▲基因疗法的示意图（图片来源：NIH，Public Domain）
但在操作上，吉姆的团队犯了致命错误。在给杰西家人签署的知情同意书上，没有出现3只死亡猴子的信息，其他患者出现的严重副作用也只字未提。原本杰西的父亲以为儿子的死只是意外，但关键信息的隐瞒让他怒不可遏。一项临床试验，演变成了无止境的纠纷。
随着杰西的去世，美国FDA终止了这项临床试验。2000年1月，宾夕法尼亚大学所有的基因疗法也被暂停。随后，FDA对全美正在进行的69项其他基因疗法进行了重新评估和调查，不少需要进行调整。吉姆人类基因疗法研究所负责人的头衔被解除，并在五年内不得参与任何人体试验。这让这名科学明星的课题组人数锐减80%。
一度前景无限的基因疗法，因为这场悲剧而陷入了近10年的停滞。
“我对此负全部责任。”吉姆在接受彭博社采访时说：“一名年轻人失去了宝贵的生命，基因疗法领域因此停滞了许多年。我们为这场悲剧付出了惨重的代价，这不是我想看到的。”
▲腺相关病毒目前被广泛用于基因疗法（图片来源：Jazzlw [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)], from Wikimedia Commons）
在接下来的几年里，吉姆一直在反思当时所犯的错误，以及基因疗法存在的不足。远离人体试验的他开始寻找能安全递送基因的病毒。在这个过程中，他以猴子为模型，找到了一批全新的病毒。小鼠试验的结果表明，这些病毒不但安全，而且极其有效。
在吉姆的牵头下，这些病毒被送到了32个国家的900多所科研机构，供3000多名研究人员进行非商业化的应用。吉姆认为这是他应该做的，并希望这些科研成果有朝一日能带来全新的基因疗法。
2012年，孟菲斯一家医院利用吉姆发现的腺相关病毒AAV8，研发出了一种新的基因疗法。一名叫做德里克·豪瑟（Derek Houser）的血友病患者接受了这种新疗法。德里克患有严重的血友病，关节会自发流血，产生剧烈的疼痛。没有拐杖，他简直寸步难行。
而这项基因疗法为德里克的体内带来了多个能够止血的基因。就像按下了一个开关一样，这几个基因一下子就解决了德里克的流血问题。与此同时，德里克也没有出现明显的副作用。“这个治疗彻底地改变了我的生活”，德里克说。

▲腺相关病毒（AAV）的工作原理（视频来源：Regenxbio）
一些投资人对吉姆带来的新型腺相关病毒也非常看好。“这些病毒转化成疗法的可能性非常高，它们解决了主要的安全性问题。”
2017年，美国FDA批准了三款基因疗法。这宣告了基因治疗时代的正式到来。这距离1999年的试验，已经过去了18年。
经历了人生的涨落，吉姆多了一份冷静后的反思：“想要成为出色的科学家，我们需要保持耐心，保持谦卑。生物学是复杂的，临床试验也可能耗时良久。金钱与决心无法加快发展的过程。我们的问题往往在于过度理想化。如果不能保持谦卑，人就会变得骄傲，就会犯错。”
在吉姆所在的楼里，有一间会议室的白板上写着“IL-6”和“TNF- α”等缩写。这是16年前引起杰西致命免疫反应的细胞因子。吉姆和他的同事们从未忘记这一点。
参考资料：
[1] A Pioneer of Gene Therapy on the Future of the Industry, Retrieved November 26, 2018, from https://www.bloomberg.com/news/articles/2016-08-04/a-pioneer-of-gene-therapy-on-the-future-of-the-industry
[2] Doctor Whose Drug Killed Teen Returns as Gene Tech Booms Again, Retrieved November 26, 2018, from https://www.bloomberg.com/news/articles/2015-07-29/doctor-whose-drug-killed-teen-returns-as-gene-tech-booms-again
[3] Gene therapy: An Interview with an Unfortunate Pioneer, Retrieved November 26, from https://www.scientificamerican.com/article/gene-therapy-an-interview/
[4] The Biotech Death of Jesse Gelsinger, Retrieved November 26, 2018, from https://www.nytimes.com/1999/11/28/magazine/the-biotech-death-of-jesse-gelsinger.html
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