今日《自然》：史上首个！MIT大牛破解阿尔茨海默病“分子蓝图”

▎学术经纬/报道

今日，顶尖学术期刊《自然》上刊登了一篇关于阿尔茨海默病的重磅研究。由麻省理工学院（MIT）两位知名科学家蔡立慧教授与Manolis Kellis教授共同领导的一支团队分析比对了来自80000多个细胞的转录组，为我们带来了首个研究不同细胞内基因表达异同的阿尔茨海默病综合研究。

作为一种发病较慢的神经退行性疾病，阿尔茨海默病最初的症状较为轻微，容易被人忽视。直到认知功能出现较严重的损伤时，患者才会得到确诊，而这个时候，大脑中发生的病变可能已经出现了十多年，其中涉及的细胞类型更是极为多样。

为了更好地理解在阿尔茨海默病的发病进程中，不同细胞类型出现了哪些变化，研究人员们从一项大型研究中获取了来自48位死者的大脑样本，其中24位死者有着轻度至重度的病理学特征（如β淀粉样蛋白沉积），而作为对照的另外24位死者则几乎没有病理学特征。随后，研究人员们做了一项大规模的单细胞RNA测序分析，规模超过了80000个不同的细胞。与先前的RNA水平研究相比，这项研究首次将细胞类型纳入考量。

“我们想要知道在健康大脑和患病大脑之间，每一个细胞类型是否会有不同的基因表达模式”，蔡立慧教授说道：“这正是单细胞水平分析的长处——你能够真正看清大脑中不同细胞之间的区别。”

▲不同细胞类型内，出现上调的基因（图片来源：参考资料[1]）

也就是说，除了大脑中常见的神经元细胞外，我们还能对大脑中的少突胶质细胞、星形胶质细胞、以及小胶质细胞做分析。这能真正描绘阿尔茨海默病的全景图。

这项分析得到了多个重要结论。首先，研究人员们发现许多和轴突再生与髓鞘形成的基因出现了明显变化。在那些罹患阿尔茨海默病的个体中，神经元和少突胶质细胞等能够生成髓鞘的细胞中，相关基因受到了明显影响。

▲在少突胶质细胞中，相较对照组（上图），患者细胞特定蛋白的表达状况有明显不同（Credit：Zhuyu Peng）

另外，这些相关的基因表达变化在疾病的不同阶段，有着不同的模式。在发病早期，这些变化具有更多的细胞特异性，即只有部分细胞类型会出现明显的基因表达变化。而在疾病的晚期，大部分的细胞类型都有接近的基因表达变化，与应激反应和程序性细胞死亡相关的基因得到了明显上调。

在诸多发现中，最让科学家们感到惊讶的，便是阿尔茨海默病患者的脑细胞病变“男女有别”！在症状接近的患者群体中，相比男性患者，女性患者出现的基因表达变化要更为明显和严重。进一步的分析表明，性别差异主要体现在少突胶质细胞中，这是生成髓鞘的重要细胞。与之对应，在出现严重记忆缺陷的女性患者中，也许是由于髓鞘的损伤，主要由髓鞘化的轴突组成的大脑白质会出现更为严重的破坏。

“越来越多的临床和临床前证据表明，阿尔茨海默病对不同性别有着不同的影响，但背后的机理却不为人知。我们的工作表明髓鞘形成细胞及其细胞进程可能参与其中。未来的关键在于理解这些性别造成的差异对大脑细胞是起保护作用还是伤害作用，并对此进行平衡，朝向我们希望的方向发展。”本研究的共同第一作者Davila Velderrain博士说道。

▲本研究有望为阿尔茨海默病带来新的洞见（图片来源：Pixabay）

“在我看来，本研究提供了一张最初的地图，让我们能够研究阿尔茨海默病中每一个细胞类型出现的分子变化，”本研究的负责人之一Manolis Kellis教授总结道：“它带来了一个理解阿尔茨海默病的新纪元。”

按计划，研究人员们将使用干细胞技术，进一步了解与阿尔茨海默病相关的一些细胞进程。我们期待听到更多好的进展，也期望这一困扰人类数十年，迄今没有治愈方案的疾病领域，能早日迎来新的突破！

参考资料：

[1] Hansruedi Mathys et al., (2019), Single-cell transcriptomic analysis of Alzheimer’s disease, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1195-2

[2] A comprehensive map of how Alzheimer’s affects the brain, Retrieved May 1, 2019, from http://news.mit.edu/2019/gene-map-alzheimers-brain-0501

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