先秦时期，民间相传，掌握“长生不老”之术的“仙人”生活在东海之中的蓬莱、方丈、瀛洲三座神山上。秦始皇时期，有一方士徐福声称自己见到过这些仙山，还亲眼看见了山上的仙人及漫山遍野的仙药。日夜渴求长生不老之药的秦始皇遣方士韩终、侯公、卢生“率八百童男童女”入海寻访仙人，求不死之药。

奈何蓬莱路远，至今未访得仙丹而归
...
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此文是对哈佛大学David Sinclair实验室的博士研究生Yuancheng Lu的专访。David Sinclair是2014年Time全球最具影响力100人之一，其实验室成立近20年来，在顶级科学杂志CNS三大主刊上发表了抗衰老研究论文18余篇。今年三月，Sinclair实验室又发表了给年老动物服用NAD前体逆转血管衰老，显著提高耐力的Cell文章，Yuancheng是文章作者之一[1]。
蒙药心脑方——大众对衰老的陈旧认识
提到衰老，和延缓衰老的药剂，映入很多人脑海的画面可能是这样的——

图片来自网络
这样的
(不熟悉蒙药心脑方的朋友欢迎移步b站视频 av11975819 @此物天下绝响)
还有这样的
（大雾）
长生不老药——上溯先秦，下至今夕，人类从来没有一刻停下过追寻长寿的脚步。人们对科学和生命的理解发展了几千年，尽管传说中的长生不老药还没有找到，但打着这个旗号的各种产品却层出不穷。铺天盖地的虚假宣传迷昧着人们的良知，消费着公众生命的渴望，消费着社会对科学的脆弱的信任。
“我们最痛心的，就是大众对真实抗衰老研究的不了解。”在采访的最开始，Yuancheng
这样对驻波说。

事实上，现代医学建立了的一两百年来，一代代科学工作者们从来没有放下对寿命极限的研究。
这个领域研究现状究竟如何? 人类理论上是否有可能达到更长的寿命？而实际上我们和长生不老的目标还有多远的距离？
衰老是什么
要回答这个问题，首先要重新认识衰老这个概念。我们每个人都终将面临衰老，但讽刺的是，我们对衰老本身的生物学内涵还知之甚少。我们可以直截了当地说出一个个体的寿命时长，但是对其衰老程度的衡量却相当模糊。
“每个人的衰老过程都会有这样那样的表现形式，彼此相似又各有不同，研究起来极为复杂[2]。”一些比较有代表性的衰老表现包括：毛细血管减少，体重流失，皮肤质量下降，以及一些神经退行性疾病、代谢疾病的并发……
而雪上加霜的是，衰老研究的实验周期又十分漫长。如果能找到有代表性的性状作为衰老程度的标志物，就可以极大程度缩短实验周期，直接研究各种药物干预对衰老标志物的影响，进一步推断其对寿命的作用。“近年来在科学界逐渐得到认可的DNA甲基化时钟(DNA methylation clock)[3]和衰弱指数(frailty index)[4]是我们比较看好的衰老程度衡量指标，个体越衰老，这两者的数值越高。” 
每个人都将老去，每个人。(PC: Marina Guimarães)
Yuancheng学长特别强调，要理解衰老，除了个体差异性，更关键的一点在于理解衰老的全身性。“所有衰老相关疾病的共性就是随着年龄增加，发病率升高。就像洪流到来，靠大坝阻拦，一旦一处溃决，所有的其他身体机能都会开始受到影响。即使对某一项疾病谨慎精确地诊治，最终也会被其他各种并发症拖垮，这就是衰老的短板效应。”
“但是你反过来想，如果我们可以预防这个全身衰老的过程，我们也就可以间接延缓多种疾病的发生。”Yuancheng好像注意到了记者失望的眼神。
现代科学的衰老观
二十世纪三十年代，美国康奈尔大学生物学家Clive McCay[5]首先发现，在不造成营养不良的情况下限制实验小鼠的卡路里摄入（对，就是节食），能使它们的寿命显著延长——30%的卡路里限制(Calorie Restriction, CR)直接增加了50%的平均寿命和极限寿命，换算成人类寿命的话，意味着平均多活40岁。
节食竟可以延缓衰老，此概念之简洁，听上去似乎一时很难令人信服。卡路里限制和寿命的关系也一度被埋没在一片质疑声中。
这项工作几乎为整个现代的衰老研究定下了基调，但也引起了不小的争议。
（Yuancheng供图）
“争议的一个核心在于，类似的增加寿命的方法是不是在高等哺乳动物中也一样存在。这种卡路里限制的积极影响，多大程度上可以转化为人类的寿命延长。”灵长类动物的生命周期相比啮齿类的小鼠可要长得多，要用足够数量的灵长动物研究寿命，还要控制其他的变量干扰，确实不是一件容易的工作。
漫长的实验周期没有阻碍人们的持续探索，经过几代科学家的不懈坚持，威斯康辛大学的Ricki J. Colman等人终于在2009年首次报道了卡路里限制对延缓恒河猴死亡和心血管等疾病发病的效果[6]。
在CR组，即使是应该已经步入老年的猴子，依然神采奕奕，步伐稳健，显著超越同龄的对照组。截至文章发表在Science上的那一天，这项研究已经默默进行了二十多年（鞠躬）。
老态龙钟的对照组（左）和精神矍铄的CR组（右)。猴子年龄为27.6岁。
（Yuancheng 供图）
今年一项对人类里的研究也表明，减少15%能量摄入并坚持2年的人群，体内与癌症、糖尿病发病率正相关的氧化应激水平较常人更低[7]。虽然这些工作没有完全终结关于CR的争论，但毫无疑问支持了这个简单的猜想，鼓舞更多研究者投身该领域[8]。
“七分饱延年益寿固然好，但不是每个人都能抵挡住美食的诱惑。”所以近二三十年来，科学家们开始研究在卡路里限制中发挥作用的基因通路。“理解这些通路，并进一步寻找特异性的靶向药物，就有希望能在不减少饮食的情况下，模拟卡路里限制的效果延长寿命。这方面科学研究有了很大的发展。”
点击全文了解主要通路和相关药物
衰老是一种可治疗的疾病
“我们实验室长期以来聚焦在Sirtuins蛋白家族，原因在于一旦该家族成员SIRT1被敲除后，卡路里限制就无法再延长寿命，说明SIRT1在这个过程中是必要的。相应的，在小鼠大脑中过表达SIRT1，也能延长小鼠的寿命[12, 13]，这一定程度上说明SIRT1也是充分条件。”
David Sinclair实验室于2003年发现了红葡萄皮中含量丰富的白藜芦醇（resveratrol）能够激活SIRT1 [14]。对接受高脂饮食的小鼠喂食白藜芦醇及其功能类似物(SRT1720)，能显著延长它们的寿命10%到40%的寿命[15, 16]。临床研究表明，白藜芦醇也能显著改善糖尿病患者的病理指标[17]。
遗憾的是，对于接受正常饮食的小鼠，虽然也能延长8%到22%的平均寿命[18, 19]，但还达不到卡路里限制那样显著。
点击全文了解白藜芦醇的争议史
“近年来我们的不断积累的数据都指向一种解释，简单来说，白藜芦醇等激活剂就像是给SIRT1增加加速器，提升它运转的速率；但随着年龄的增大，我们的身体在另一个方面也出现了不足，那就是SIRT1的燃料——NAD+。”
NAD+是细胞代谢中重要的中间产物，也是SIRT1发挥功能所必需的底物，2013年Sinclair实验室发表Cell文章，表明NAD+含量在动物中年时含量只剩年轻时的一半[22]。“汽车燃油不足，加速器再多也跑不快。”
白藜芦醇，NAD+与SIRT1，
就像加速器，燃油和汽车的关系。
（Yuancheng提供，相关图片素材来源：VectorStock.com）
在2013年的Cell中， Sinclair实验室发现给22个月大的年老小鼠补充NAD+的前体NMN，可将其肌肉中的线粒体功能逆转回到6个月大时的水平，相当于把人类的从60-70岁回复到20-30岁的水平。
2017年，实验室发表Science文章表明给年老小鼠补充NMN，能帮助小鼠抵御化学药物或辐射等造成的DNA损伤，使DNA修复酶的活性接近年轻小鼠水平[23]。基于此项研究，美国宇航局（NASA）也在与David合作，希望未来能帮助宇航员抵御太空中的宇宙辐射[24] 。
“今年，我们的这篇Cell中报道了SIRT1功能降低也是肌肉中血管衰老的主要原因，这造成年老小鼠耐力下降。而通过补充NMN提高NAD+水平，年老小鼠在跑步机上的跑步距离可以增加56%-80%[1]。”
Sinclair lab的很多工作都在抗衰老领域有着里程碑的意义，David本人也一直活跃在为衰老研究争取经费和社会认可的前线。
值得一提的是，另一研究组2016年的研究表明，给年老小鼠服用NAD+的另一种前体NR确实可以延长寿命。“仅服用6周，年老小鼠的平均寿命就增加3%，这将NAD+前体与有损寿命的兴奋剂彻底区分开来[25]。”
关于NAD+的研究如雨后春笋般萌发，已经开始成为抗衰老的主流方向之一，在美国和日本，对于NAD+前体的相关临床试验已经展开，以验证其在人体中使用的安全性[9]。
“近年来科学家们也意识到，不同通路间都是有互相联系的。联合多种药物同时靶向不同通路，也将是未来的一个重要探索领域。”Yuancheng介绍道，“这将与近来研究比较火热的衰老细胞清除疗法[26]、换血疗法[27]、干细胞疗法[28]等呈现百家争鸣的景象。”
社会对此需要全新的认识
“根据默沙东老年医学手册的定义，如果某一种身体恶化的发生率不到人群的一半，我们称为疾病；超过一半以上，我们称之为衰老。衰老是一个很有前景和意义的研究领域，应用极其广泛，因为人群中的发生率极高。”
以闻之色变的癌症为例，假如人类明天天亮时彻底攻克癌症，让肿瘤从地球上消失，人类平均寿命据估计也只能延长2年左右[29]，因为还有很多其他的健康风险，比如心血管疾病、肺病，老年痴呆等衰老相关疾病在威胁着每一个人。
兴致勃勃为驻波介绍实验室工作的Yuancheng学长
“抗衰老的研究将是最能造福人类的科学。”社会对抗衰老的研究有需求，但相应的研究经费还不能满足这些需求。
每年美国国立卫生研究院(NIH)要分配大约300亿科研基金，其中大约11亿美元的经费投向了抗衰老的相关研究，占比不足4%，相当于癌症的五分之一[30]。 “民间资助的体量也是一样的境况。大的药厂不愿意投资一个不能获得FDA药物批准的临床试验，即使这个实验非常有希望在很多种疾病中得到回报。”
“衰老是一种疾病，一种发病率极高，症状多进展慢的疾病。”Sinclair实验室一直在致力于做的一件事，就是让科学界和政界接受这个观点。
“如果这个观点得到认可，抗衰老研究出的小分子就可以从鱼龙混杂的‘保健品’中分离，成为一种‘药物’。”这意味着相关的药物研发会受到更加严谨的科学的监管，同时更广泛的应用于人群，取得更高的回报率，从而吸引更多的资本支持抗衰老，形成良性循环。
“事实上，如果能够被认可为药物进行研发，抗衰老将拥有最大的药物市场——不是每个人都会得糖尿病或癌症，但是几乎每个人都会变老。”
第一个被FDA批准开展临床试验的抗衰老药物Metformin
图片来源： www.everydayhealth.com
同时，由于衰老的全身性，抗衰老药物的研究可能对多种疾病起到防控作用，也因此可以有着相比传统药物更高的回报预期——“这也可以作为吸引民间资本的一个因素”。
目前第一个FDA批准开展临床试验的抗衰老药物Metformin(二甲双胍)，已经在糖尿病的治疗中使用多年[31]。“这就是一个很好的例子，抗衰老药物一般由点及面地延缓衰老的进程，因此对例如糖尿病等多种衰老相关疾病都可能有良性的效果。”
假如我们能够多活二十年
被问及有没有想过寿命延长对人类社会带来的伦理影响，Yuancheng学长表示自己经常收到类似问题。
如果每个人的寿命延长20年，那么社会资源的分配会不会出现不平衡？会不会导致富人比穷人，发达国家比发展中国家，有更高的生存机会？
“我们所开展的抗衰老研究，意义不仅在于延长寿命，更在于推迟衰老的开始。这样能够延长的是健康寿命，而不单单是生理寿命。”
一个很有意思的现象是，最长寿的人群事实上去世得相对较快，对个人幸福和医疗保健系统的负面影响较小；而大多数人群在生命晚期的生活质量低下，需要很多的医疗保障支持。“而如果我们的祖父祖母90岁都还能健康行走甚至运动，不论生活上还是经济上，我们所获得的都将远远超过药物的成本。”
“另一方面，由于疾病发生得到推迟，人们有更多的机会选择推迟自己退休的年龄，对社会创造更多的价值。”
今年二月，David把抗衰老的研究
带到了Time杂志的封面。
“对于第二个问题，首先我们必须认识到，这个差异目前广泛存在。”确实，根据Statista的统计，发达国家和欠发达国家的平均寿命相差将近15年[32]。
“但是这并不代表我们没有解决的办法。”
David教授所创办的一些公司承诺将向全世界的国家提供抗衰老药物，这些药物的生产成本并不昂贵，实际上就在于研发成本要多少钱。有些药物的每天支出不久的将来可能不到一美元，它们能像抗生素和疫苗一样，惠及到每个人。
David曾在采访中描述了一个解决方案——哪个国家的药监部门(FDA)第一个认可衰老是一种疾病，认可并且批准抗衰老药物的临床试验，公司将以成本价为该国的公民提供抗衰老的药物[33]。
“这将开创合作多赢的局面。”Yuancheng总结道。
尾声——“我们希望世界变得更好”
Yuancheng学长如是说道，“想象一下，假如你的工作真的能够帮助人类延续生命，提升生活质量，让成千上万的家庭实现四代，甚至五代同堂，这种意义远远将超过获得的物质财富本身。”
“不是吗？”
Time杂志全球最有影响力的100人之一：现年50岁的David Sinclair
David Sinclair在接受采访时曾讲过这么一句话，“I love doing science, the rest of it is just to make the world a better place to live.” 
驻波菌认为，他真是活该成功。
审稿：yoyo，熊
特别鸣谢：小柒老师
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【驻波者说】@熊bb
我个人的理解：“每个人都会衰老”——正确；“衰老是最需要治疗的疾病”——不一定。
一种‘疾病’的普遍性不是增加对其投入的唯一原因。如果一个物种由于某种原因只能在二维平面活动（如蚂蚁），没有任何一个看到三位空间，那‘只看到二位空间’是不是病？我理解不是。如果把没有八块腹肌定义为一种病，那其对应的产品，也能赚大钱，因为大多数人都没有八块腹肌。
一点思考，我想科研工作要攻克的方向有二：……
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