解读老年痴呆症的国内外现状和市场前景

去年十一月，比尔·盖茨拿出自己的 5 千万美金给政府与民间合作研究基金 Dementia Discovery Fund，用于阿尔茨海默症治疗的研究。

这是他第一次投入在非传染病领域（之前他和他的比尔及梅琳达盖茨基金会 Bill & Melinda Gates Foundation 一直专注于影响全球健康的传染病领域的研究和治疗）。他同时认为现在我们对这阿尔茨海默病的研究正处在一个关键的节点。

什么是阿尔茨海默病?

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD），俗称老年痴呆症，是一种常见的痴呆症（dementia），占到患者人数的 50% 到 70%。痴呆症，又称失智症，导致患者思考能力和记忆力的退化，个人日常生功能受到影响。

1906 年德国医生 Alois Alzheimer 首次对这种病进行了描述，他认为这是一种奇怪的病，病人失忆，精神错乱。解剖病人大脑以后发现，病人大脑显著萎缩，并发现在神经细胞内部和周围有特殊的沉淀物。

八十年多后，科学家才确认这是两种叫 amyloid 和 tau 的蛋白沉淀。这两种蛋白存在于正常脑细胞中，但是阿尔茨海默病人大脑里这两种蛋白大量聚集，影响大脑细胞正常功能。结果是脑细胞之间不能正常交流，导致失忆。其他临床症状包括记忆障碍、自理能力下降、性格变化等。

与之类似的另一种退化性大脑疾病是帕金森症（Parkinson’s Disease，PD）。

英国医生 James Parkinson 首先描述的是一种“震颤麻痹”（shaking palsy）。病人运动神经系统受损，出现颤抖，肢体僵硬，认知能力减退等症状。

帕金森症比阿尔茨海默病早出现（PD 大部分在 50 到 65 岁出现），病理机制也不同，是中脑部位“黑质”细胞发生病变，导致多巴胺水平下降，抑制乙酰胆碱的功能降低，最后乙酰胆碱的兴奋作用导致震颤。

▲Picture source: New York Times Nov 23, 2016 article

阿尔茨海默病的致病机理

关于阿尔茨海默症的致病机理，目前仍有争论，有多个假说提出，这里介绍三个。

第一个是遗传因素致病。

这是通过研究家族性的阿尔茨海默症病人发现的。这些病人有三个基因中的一个的突变，造成 Aβ42 积累，导致蛋白沉积产生。还有一些其他的基因突变也通过基因组关联研究被发现对阿尔茨海默症有影响，包括 19 个基因。

第二个假说是 Amyloid 假说。这个假说提出 Aβ 蛋白积累是疾病根本原因。

第三种假说是 tau 蛋白假说。这个假说提出 tau 蛋白结构异化导致大量 tau 蛋白在脑细胞里积累，接着导致细胞结构被破坏，神经的传输终止。

阿尔茨海默症在全球和中国的现状

阿尔茨海默症根据病症由浅到深可分为前期、早期、中期和晚期。一般多发于 65 岁以上的老年人，世界范围内平均发病率约为 6%，发病率女性高于男性。

阿尔茨海默症的风险因子主要有年龄和家族史。就广义的痴呆症来说，全世界有 4400 万病人，每年花费 6040 亿美金的医疗费用（包括医护人员，护工等的花费）。

随着老龄化的加速，阿尔茨海默症逐渐为大众所知。到 2030 年受阿尔茨海默症影响的人数将会达到 7600 万人。每年 9 月 21 日被定为世界阿尔茨海默病日，以提高人们对疾病和被疾病困扰人群的关注。

在中国，大约 1000 万人被阿尔茨海默症困扰，据世界之首；每年则平均有 30 万新发病例。中国 65 岁以上患病率约为 5%，85 岁以上为 30%；随着中国社会老龄化进程的加速，到 2040 年 60 岁以上老龄人口将达到 4 亿。即便按照保守的 5% 发病率计算，中国 2040 年病患人数也将达到 2000 万，是现在病患数量的两倍。

大约有 550 万美国人有阿尔茨海默病，到本世纪中叶，这个数字将达到 1380 万。

在发达国家，阿尔茨海默症是耗费社会财政补助的主要疾病之一。以美国为例，阿尔茨海默症是第六大致死病因，每 66 秒就有一例确诊；而每年的全社会花费就高达 2590 亿美金。

目前，阿尔茨海默症的治疗方式主要是辅助性治疗，所用药物包括控制伴发的精神病理症状的如抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药，和改善认知功能的药如神经递质药物、脑代谢药物等。

阿尔茨海默病一个重要的困难是诊断率低，患病人口中只有四分之一的人被诊断。所以研究疾病的早期诊断对疾病防治有重大意义，因为这时候的大脑还是一个健康的大脑，我们需要做的就是保持大脑的健康，防止或者减缓大脑的衰退。而一旦大脑已经受损则很难修复了。

近些年来，人们希望在脑成像中，血液中，或者脑脊液中研发出的生物标记物，这样该病的确诊就可以从单单依据认知和功能上的症状判断到更加确切的生物标记物诊断，准确性将大大提高。过去的五年，高速发展的成像技术已经让我们能在活体里看到 tau 蛋白。

现有药物治疗

目前已经批准的药物均是减缓阿尔茨海默症临床症状的药物，但是仍然没有有效的治疗手段。下面简单总结市场上流通的药品。

第一个是由 Eisai 和 Pfizer 开发的 Aricept (donepezil) ，于 1996 年和 1997 年在美国和欧盟获批。它曾是治疗阿尔茨海默症的黄金标准，机制是抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)，从而增强胆碱能(cholinergic)传递，而在阿尔茨海默症病人体内这种传递是缺乏的。但是在 2010 - 2013 年该药在各大市场专利过期，仿制药进入市场导致销售额剧烈下滑，从 2009 年的 45 亿美元年销售额跌落到 2016 年的区区 2.8 亿。

Exelon (rivastigmine)由 Novartis 和 Ono Pharmaceutical 开发，分别于 2000 年和 1998 年在美国和欧盟获批。它的机理同样是抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)。

Namenda (memantine) 由 Merz 和 Lundbeck/Allergan/Daiichi Sankyo 开发，于 2003 年和 2002 年在美国和欧盟获批。Namenda 是第一个通过阻止 N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate, NMDA)从而减少过长的钙内流、抑制神经毒性和细胞凋亡的药，在 2013 年全球销售额达到最高的 23 亿美金。

Razadyne (galantamine)由 Johnson&Johnson 开发，在 2001 年和 2000 年在美国和欧盟获批。它和 Aricept 很像，通过抑制 AChE 从而减缓病人症状。

药物研发情况

正因为阿尔茨海默症对病人和社会巨大的负担，并且目前仍没有有效的治疗手段。各大药厂对这个领域都投入了很大的研发力量。

自从 2002 年以来，已经有超过 400 个临床试验。前面说到的比尔盖茨捐赠，他提到希望他的捐献能促进更多的新方向新疗法的研究，比如像研究 glial cells 激活大脑的免疫系统。

目前，在 clinicaltrials.gov 中搜素 Alzheimer's disease 可以找到全球共有 1804 个临床试验。这些药大致分三类：一是延缓疾病的发展，减轻症状，二是针对多个目标分子的靶向药物；第三是探索旧药新用，用已有药物治疗阿尔茨海默病。

据 Global Data 预计，治疗阿尔茨海默症药物的市场将在 2023 年达到 130 亿美金。

目前，有一些药物和公司非常有前景，比如阿斯利康（Astra Zeneca），Biogen，礼来（Eli Lilly），默克（Merck），以及罗氏（Roche-Genentech）。

一种新的研究方向是 beta secretase cleaving enzyme (BACE)抑制物。

BACE 是和 amyloid 蛋白生成密切相关的酶。而 amyloid 蛋白聚集在脑细胞里被认为是阿尔茨海默病的成因，所以抑制 BACE 被认为可以减缓该病的发展。

在这个领域，阿斯利康和礼来合作研究 Lanabecestat，2016 年 4 月宣布进入临床III期，同年 8 月该药获批 FDA 快速渠道审理。该药对早期病人的临床试验还在进行中，预计 2019 年有结果。

默克的 Verubecastat 也是在试药品，不过 2017 年 2 月默克公司宣布停止这个药物对轻度和中度阿尔茨海默病的试验，理由是药效不明显。

另一个途径是单克隆抗体（monoclonal antibody, mAb)，这个抗体同样是作用于 amyloid 蛋白，防止它的聚集。

礼来的 solanezumab 就是一个代表。最初这种药得到了大量的关注，但临床III期试验显示没有明显效果，最终结果会在 2020 年得到。

Biogen 有 aducanumab 正在临床III期中，在同类型药中，它首次表现出了靶向参与作用(target engagement)，临床上表现出提升病人认知和功能的作用。

罗氏有两种药在临床后期的试验中。Gantenerumab 和 Crenezumab 都在临床III期进行中。Gantenerumab 的主要靶点是 fibrillar beta amyloid。

但最近传来了一个令人沮丧的消息，辉瑞（Pfizer）在 1 月 6 日宣布停止研发针对阿尔茨海默和帕金森病的新药。这引起整个市场范围内的失望，也给神经科学，特别是曾经非常活跃、非常有希望的退行性疾病(degenerative disease)研究领域带来负面影响。其实在 2012 年，辉瑞和强生已经停止对 bapineuzumab 的继续研究（一种上面提到的单克隆抗体药），测试表明它并不能减缓记忆力减退。上面提到的其他公司仍在投入研究，但分析师认为这些项目风险性很大。

结语

综上所述，阿尔茨海默症对病人对社会有巨大的负担，但目前仍没有有效的防治手段。更多的资源和研究力量将会投入到研发新的诊断方式，发现确切的致病机理，以及开发有效的治疗药物中去。