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前言
在高调宣布将以70亿美元收购Impact Biomedicines后不到一周，美国生物制药巨头Celgene公司又做了一笔90 亿的买卖，收购了主打CAR-T疗法的生物公司Juno Therapeutics。
有人说，如同Gilead 收购 Kite Pharma, 这对Celgene而言是进军CAR-T领域的绝好机会。有人却说，Juno历经挫折，前景尚不明朗，这可能会是一笔赔本买卖。
这个在生物医药领域掀起激烈讨论的并购是孤注一掷还是稳扎稳打，它对CAR-T领域未来的发展格局造成怎样的影响？本文带你一探究竟。
在并购新闻报道之前，Juno的市值稳定在52亿美元左右，而在新闻报道后，其股价一天之内暴涨50%。
并购新闻报道后，Juno股票一日涨幅超过50%
（图片来源：Markets Insider）
那么，Juno到底是怎样一家公司，使Celgene愿意为如此高价买单？
位于美国西雅图的Juno Therapeutics自2013年成立以来便备受媒体和资本市场青睐，曾被认为是CAR-T细胞疗法的领头羊。
它拥有最顶尖的研发团队, 手握纪念斯隆-凯特林癌症研究中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）、弗雷德·哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）以及西雅图儿童医院等大牌合作机构, 在最初成立的两年内掀起肿瘤免疫治疗的关注热潮，成为生物医疗领域融资最多的初创公司之一。
2014年，Juno在纳斯达克上市
（图片来源：Globe Newswire）
当时的Juno在某种程度上代表CAR-T细胞疗法临床研究的最前沿，一举一动都吸引着全球医药投资者的目光。
但在2016年，随着其明星候选药物JCAR015 导致一系列患者死亡事件，Juno在FDA两次叫停临床试验后被迫放弃JCAR015项目，发展势头急转直下，Juno逐渐被竞争对手诺华和Kite Pharma反超，在CAR-T细胞疗法的抢滩大战中失去优势地位。
四家公司2016年在研CAR-T产品对照
（图片来源： Innovative Cellular Therapeutics ）
在经历JCAR015的开发失败之后，Juno宣布放弃以CD28为共刺激结构域的CAR-T产品，转向重点发展以4-1BB为共刺激结构域的CAR-T产品。
越来越多的临床前和临床试验结果表明，CD28和4-1BB相比存在重大缺陷：含有CD28的CAR-T细胞像一剂猛药，在人体内迅速大量扩增，之后迅速耗竭（通常3个月之内），肿瘤复发率高；而含有4-1BB的CAR-T细胞相对更加温和和持久，可以在体内存活5年，肿瘤复发率低。
实际上，含有CD28的CAR-T细胞的主要安全隐患——细胞因子风暴——在用于急性淋巴细胞白血病治疗时最为明显（Juno的JCAR015），在用于淋巴瘤治疗时则可以被有效控制和管理（Kite Pharma的Yescarta）。
由此我们可以看出，各家当初在选择CAR-T的技术时具有一定的历史局限性，而在此类技术含量极高的药物研发领域，对技术的准确判断和后续的有力推进是决定成败的关键因素。
CD28和4-1BB共刺激结构域对CAR-T细胞的不同影响
(图片来源：Immunity, doi: 10.1016/j.immuni.2016.01.021）
目前，全球有超过300家公司致力于包括CAR-T在内的基因疗法的开发，Juno在其中仍然是非常具有投资价值的一家。根据近期Informa Pharma的报道，在基因疗法领域，Juno和另一家名为Regenexbio的公司以16个在研产品线的数量并列第一，Kite Pharma以11个在研产品线紧随其后。
在去年的美国血液学会年会（ASH）上，Juno报道了其用于非霍奇金淋巴癌的候选药物JCAR017在早期临床试验的15个病人中实现3个月80％的总体响应率，73%的完全缓解率。JCAR017的I/II期临床试验正在进行中，如果顺利，该药物有望在2019年上市。
除此之外，Juno还有10个候选CAR-T／ TCR-T（基因改造的T细胞受体T细胞）药物正在进行临床试验，用于多种类型血液肿瘤和实体瘤的治疗。
Juno在研的基因改造T细胞疗法
（图片来源：Juno）
对 Celgene而言，并购Juno似乎是进军CAR-T领域的绝好机会。然而，事情永远并没有这么简单，机遇往往伴随着风险。
接下来，我们来看看Juno并购计划对Celgene未来发展的利与弊。
正方观点
毫无疑问，并购Juno可以帮助Celgene扩增在研产品线，创造新的收入来源。
Celgene过去几年的业绩主要来自于4款药物：Revlimid（来那度胺）, Pomalyst（泊马度胺）, Otezla（阿普斯特）和Abraxane（白蛋白结合型注射用紫杉醇）。
其中Celgene最依赖的重磅药物 Revlimid在2017占公司总收入的63%，其在美国主要专利将于2019年到期，欧洲和中国的核心专利将于2024年到期。可以预见，Celgene即将面对全球Revlimid仿制药竞争带来的销量下滑。
Celgene之前有看上去很美的在研产品线，但2017年的多个产品的研发失败让这个公司不得不重新考虑发展策略。于是它开始了大刀阔斧的并购。
一月初宣布将以70亿美元收购 Impact Biomedicines便是第一步，Celgene非常看好Impact Biomedicines在研的酪氨酸激酶抑制剂药物Fedratinib，该药物有望在近期被FDA批准用于骨髓纤维化的治疗。
如果接下来成功并购Juno, Celgene将正式进军CAR-T领域，可能和已有产品上市的诺华、Kite Pharma形成三足鼎立的局面。

Celgene主要产品信息
（图片来源：https://www.slideshare.net/PJMcGrane/celgene-competition-presentation）
反方观点
另一方面，Celgene并购Juno后有很多因素需要考虑。例如，Juno的CAR-T疗法之前存在的安全性问题是否已经得到有效的解决，类似JCAR015的惨败会不会再次发生？
Celgene早前和另一家基因疗法公司Bluebird Bio合作开发的靶向 B细胞成熟抗原(BCMA)用于多发性骨髓瘤的CAR-T产品bb2121 临床研究进展顺利。但这个具有相同靶点和适应症的CAR-T也是Juno开发的重点项目。Celgene之后需要决定是否要终止其中一家公司这方面的研究或并入另一家。
虽然业界对CAR-T疗法普遍寄予厚望，这个领域仍然还在起步阶段。
即使是诺华、Kite Pharma这些先行一步的玩家也不敢期待CAR-T产品在2022年之前迎来销售巅峰。Juno到目前为止还没有产品上市，其最有希望的候选药物JCAR017还处于I/II期临床试验阶段，预计最快2019年能够通过审批。
值得注意的是，JCAR017和已经上市Yescarta（Kite Pharma产品）针对相同的适应症，这就意味着JCAR017在上市之后也将面对激烈的竞争。所以有分析人士认为，并购Juno这一策略在短期之内并不能让Celgene的收入显著增加。
此外，现有CAR-T疗法的弊端也是一个绕不开的话题。生产制备方面，CAR-T细胞需利用患者自身的T细胞来产生，这个过程耗时而复杂，一些患者在多次化疗后体内的T细胞不能满足实验需要，大大影响了治疗的效果。
CAR-T疗法制备过程
（图片来源：http://www.huanqiuyixun.com/reatment/1178.html）
在适应症方面，CAR-T疗法在血液肿瘤治疗中获得成功，在应用到实体瘤治疗时却屡屡受挫，仍然面临着巨大的挑战。价格方面，CAR-T产品高昂的定价让不少人对这一疗法望而却步，CAR-T疗法进一步降低成本、提高可及性成为越来越多人的呼吁 。以上这些问题都是包括Juno在内的专注于T细胞疗法的公司需要面对和解决的。
结语
进入2018年，CAR-T疗法的热度有增无减。这个新年的第一笔天价并购会如何搅动风云，我们将继续关注。而看官们，你们是否看好这次并购？欢迎留言！
参考资料：
1. https://endpts.com/wsj-juno-shares-rocket-higher-on-word-that-celgene-is-hunting-a-buyout-deal/
2. https://www.goinpharma.com/en/analysts-dont-approve-of-celgenes-takeover-to-juno-therapeutics/
3. https://www.biospace.com/article/unique-why-a-celgene-juno-marriage-makes-perfect-sense/
4. https://www.investopedia.com/news/how-juno-takeover-could-boost-celgene/
5. https://www.forbes.com/sites/arleneweintraub/2018/01/18/juno-and-other-gene-therapy-players-are-hot-despite-ongoing-pricing-debates/#1b48b3445fd9
6. http://www.genetinfo.com/investment/featured/item/12094.html
7. https://www.bloomberg.com/gadfly/articles/2018-01-17/celgene-needs-a-boost-but-juno-therapeutics-isn-t-it
8. Kawalekar, Omkar U., et al. "Distinct signaling of coreceptors regulates specific metabolism pathways and impacts memory development in CAR T cells." Immunity 44.2 (2016): 380-390.
9. https://www.yigoonet.com/article/22337252.html
10. https://www.mg21.com/guide/?p=615
本期作者：Sharon Chen
本科毕业于北京大学，现南加州大学药学博士在读，主要从事CAR T细胞疗法用于实体瘤治疗的研究。目前担任美柏研究员。
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