复旦-中植科学奖颁奖现场，图片来自复旦大学校友会
主编点评
近年来肿瘤免疫治疗的一大突破给病人带来福音，是很多科学家多年研究的结果。如何评价科学家的工作，是依据事实公平公正，还是蜻蜓点水，跟在外国人后面人云亦云、忽略不事张扬、勤勤恳恳的华人科学家？这是12月17日颁发的首届“复旦—中植科学奖”引发的质疑。
撰文 | 叶水送、陈晓雪
责编 | 李晓明
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“发这样的奖，没有包括陈列平，是极为不专业，不公平的！作为复旦的校友，我极为遗憾，母校有如此荒诞的评奖！”12月19日上午，新加坡国立大学生物化学系、南方科技大学讲座教授傅新元在微信朋友圈里发声。
傅新元评论下转发的，正是奖金为300万元的“复旦—中植科学奖”17日首次颁发的消息。获奖人是美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）。傅新元为之愤愤不平的是，在该领域作出同样杰出贡献的华人免疫学家、耶鲁大学肿瘤免疫中心主任陈列平未能获奖。
消息传开，引发华人科学界热议。
19日当晚，在北京的5位华人生物学家也看到同一则消息，他们为陈列平“被明显遗漏”感到震惊与不平。
“真的令人非常遗憾”，牛津大学临床医学系肿瘤生物学教授、英国医学院院士卢欣对《知识分子》表示，“整个事情就是一个遗憾。那两个人也该得，但是最重要的一个（指陈列平）被遗漏了，他们三个一起才是完整的。”
与卢欣同声相应的还包括：南加州大学凯克医学中心生物化学与分子生物学系教授李国民，耶鲁大学分子细胞发育生物学系副教授钟伟民，哈佛大学医学院生物化学与分子药理学系教授、美国国家科学院院士吴皓，美国密歇根大学医学院心血管研究中心教授陈育庆，以及中国工程院外籍院士、美国国家医学院院士、现任美国加州大学洛杉矶分校口腔生物学和医学系主任王存玉等多位华人学者。
围绕“复旦—中植科学奖”引发的热议渐次展开的，不仅关乎一个严肃的科学奖项应该如何做出有公信力的评审，也引申出杰出华人科学家同样可能遭遇的隐性不公，而最终，这是一个关乎科学的尊严、科学史是否得到真实、公正书写的故事。
被“遗漏”的陈列平

耶鲁大学肿瘤免疫中心主任陈列平
2015年，陈列平曾受邀参加首届复旦创新论坛。多位受访华人学者感到遗憾的是，一年后颁发给肿瘤免疫研究领域科学家的首届“复旦—中植科学奖”，他意外出局。
“复旦—中植科学奖”由复旦大学与中植集团于2015年合作设立，以表彰在生物医学、物理学和数学领域做出杰出贡献的全球科学家。据“复旦大学”官方微信介绍，奖项的评选坚持“优中选优、宁缺毋滥”原则，候选人须为在世的相关领域科学家，“不限国籍，其原创性、基础性和突破性的科研成果能显著推动人类社会进步，提高人类生活素质、促进精神文明，并能代表当今全球科技创新的最前沿水平。”

复旦-中植科学奖评审流程，图片来自复旦大学公众号
公开的信息表明：2016年4月，理事会确定了由遴选委员会和资深评审委员会组成的两个委员会。其中遴选委员会的8位委员是为当年评奖学科领域的国内外知名专家，每年更换；资深评审委员会的6位委员则是在相关学科领域获得过国际顶级奖项的杰出科学家，每个学科领域2人，每三年更换。据中新网报道，物理和生物医学领域的4位资深评委均为诺贝尔奖得主，数学领域的1位资深评委为菲尔兹奖得主，另1位资深评委为前国际数学学会主席。理事会同时邀请了130余位海内外生物医学领域的专家组成提名委员会，征集到50余位候选人的信息，陈列平是其中有效获选人之一。
复旦大学11月15日发布的一则新闻显示，经过专业评委的初审和投票，资深评委正在对3人（组）候选人进行终审。终审的规则要求获奖者获得资深评审委员会到会人数的三分之二以上（含三分之二）的赞成票。12月17日的颁奖结果显示，Allison和本庶佑二人得奖，陈列平未能入选。
颁奖典礼之前，复旦大学科技创新论坛官网曾在11月29日对复旦-中植科学奖的评审结果进行公示，称如有任何疑问与一个以fudan.edu.cn为后缀的邮箱联系。
在回复《知识分子》邮件询问时，该奖项评审委员会主席、2006年诺贝尔化学奖得主Roger Kornberg教授表示，复旦大学校长许宁生组织了一流的专家评审团，通过委员会委员的讨论和投票，最终选定获奖者。他同时认为，“未来复旦—中植科学奖将成为一项国际重要的奖项。”
20日下午，《知识分子》联系复旦大学有关部门。截至发稿时，未获回复，迄今无从了解该奖项的评审委员会详情。
据《文汇报》报道，该奖项的评审委员会成员之一、菲尔兹奖得主、数学家沃恩·琼斯(VaughanJones)在接受采访时称，最终这两位科学家获奖，是因为他们从事的都是癌症治疗的研究，而且他们的成果会对大量的人群产生作用。更引人入胜的是，他们的研究并非对癌症细胞直接作用，而在于通过影响人类的免疫系统来治疗癌症。在评审委员们看来，这样的发现并非出于偶然，而必须是基础研究达到一定程度后，对科学有了深刻的理解，才会产生这样的发现。对这类成果的奖励，有助于鼓励年轻人提升对基础研究的兴趣，以及有更长远的眼光来看待基础研究。
对此，卢欣表示，她很赞同琼恩关于癌症治疗的说法，但关键问题在于，“在陈列平的发现之前，本庶佑做过任何与癌症治疗有关的研究吗？”卢欣说，如果答案是否定的，那么评审委员会应该重新考虑他们的决定是否犯了一个错。
“ 为什么人们对免疫治疗现在这么关注？因为除了手术、化疗和放疗，可能未来第四个治疗肿瘤的方法就是免疫疗法。最早日本科学家本庶佑克隆了PD-1，但是他不知道怎么用，并没有和治疗肿瘤联系起来，陈列平克隆了PD-L1，可以和PD-1结合，他第一个证明PD-L1和PD-1结合以后有免疫抑制的作用。2002年，他又第一个证明PD-L1是在肿瘤细胞上特异性地表达，肿瘤细胞一表达，你就知道它是target（靶标）了。他也是第一个证明可用抗体抑制PD-L1，抑制肿瘤生长的科学家。”熟悉陈列平工作的卢欣说。她与陈列平相识，但并无研究上的合作。卢欣说，实际上，陈列平在做完以后，医学界才知道这是一个很好的通路。
“陈列平的贡献主要是把最早的发现联系到治疗肿瘤这件事上，做出了非常重要的discovery（发现）。这就是为何要认可他的原因。”卢欣说，复旦这次授奖能够认识了PD通路的重要性，说明是做了一些功课，但是还有最关键的一步没有完成。“现在免疫治疗这么热，如果没有PD-L1那么好的疗效，很小的副作用，也就不会这么好的前景。”卢欣说。
12月17日，盛典之上。Allison发表了获奖感言。“免疫系统杀死癌细胞，其实不是什么新鲜的想法，上世纪60年代就有人提出，问题在于如何让免疫系统，只针对癌细胞发动攻击，而不是身体其他健康的组织。上世纪的90年代，我们发现了一种新的调节信号，可对于T细胞进行调节，以便能够让T细胞持续的对癌细胞进行攻击。该领域的研究以及发现过程一波三折，起起伏伏，现在逐步地向成功迈进。
本庶佑则表示，“我在PD-1上的一个成功，其实得益于一系列意外的实践。1992年，我们发现了PD-1，7年后，我们才发现PD-1对免疫所能够产生作用。只要把PD-1刹车机制破坏掉，就能加快或激活人体的免疫系统对癌症的免疫应答。我们也很快地发现，通过抗体能对PD-1通路进行阻断，所以我们觉得PD-1抗体，也许能够成为癌症病人治疗的一个非常有效的药物。”
中国工程院外籍院士、美国国家医学院院士、现任美国加州大学洛杉矶分校口腔生物学和医学系主任王存玉表示，“该奖项授予Allison和本庶佑，唯独漏了耶鲁大学华人科学家陈列平。陈是无可争议的B7-H1/PD-L1的发现者，并且在肿瘤免疫治疗方面有一系列的贡献，比本庶佑贡献大。由于在西方的种种因素，他的工作没有得到应有的认可。其实后来两个免疫治疗的奖也给了他（编者注:威廉·科利奖和史坦曼奖），当之无愧！没想到国人设的大奖，竞然把他遗漏，实是不该。”王存玉说，他虽然读过陈列平的文章，但是并不认识陈列平。
肿瘤免疫疗法的“英雄谱”
2013年年底，因肿瘤免疫治疗在临床试验的惊人表现，美国《科学》（Science）杂志将“肿瘤免疫疗法”评为2013年年度十大科学突破之首。《科学》杂志的专职科学记者Jennifer Couzin-Frankel在肿瘤免疫疗法的综述文章中，先后介绍了Allison和日本科学家本庶佑以及约翰·霍普金斯大学的肿瘤学教授Drew M. Pardoll的贡献，未提及陈列平的工作。
该文刊发后引来不少争议，数月之后，Pardoll投书《科学》，重新评述了肿瘤免疫领域主要科学家的贡献。事实上，厘定他们的贡献并不是一件轻松的事。这篇题为“Immunotherapy: It Takes a Village”（可译为：免疫治疗成功是学界共同努力的结果）的文章发表后，获得了研究者的普遍认可。熟悉这一文章刊发背景的陈育庆告诉《知识分子》，《科学》的编辑当时将Pardoll的评论文章分送其所列参考文献的多位作者，均获得了认可。
文章开篇写道：癌症免疫和免疫治疗领域全体同行很高兴“肿瘤免疫疗法”获得《科学》2013年度突破。通过在2个免疫检查点CTLA-4和PD-1 采用抗体以及嵌合抗原受体转导T细胞（CAR-T），在肿瘤的临床治疗上取得成功，这些实践将基础免疫转换为免疫治疗带来巨大推力。
Pardoll文章罗列了肿瘤免疫领域主要科学家的贡献，其中标黄为陈列平的研究工作
随后，Pardoll在文章中回顾了肿瘤免疫领域的重要工作。CTLA-4最早由Pierre Goldstein克隆出来，Peter Linsley之后鉴定出它的配体为B7.1和B7.2。事实上，它们也是CD28细胞共刺激受体的配体。通过体外实验，Jeffrey Bluestone最早发现，CTLA-4是CD28的抑制受体。一年之后，Jim Allison、Arlene Sharpe和Tak Mak同时各自独立地证实了CTLA-4在基因敲除小鼠中的抑制功能。这些发现为日后Allison的工作铺平了道路，即在小鼠的动物模型中发现，CTLA-4抑制剂可产生抗肿瘤效应，从而为后续的临床开发提供支持。
另一条独立的系列研究为PD-1/PD-L1通路，阻断该通路，为临床试验铺平了道路。在本庶佑克隆了PD-1基的10年后，Gordon Freeman指出其主要配体是B7蛋白家族的另外一个成员。事实上，陈列平早在一年前就独立于Freeman，鉴定出了这一配体。该配体—受体是一个与CTLA-4在生物学上截然不同的免疫检查点。陈列平还发现，人体的很多肿瘤细胞中会上调PD-L1表达，即是通常对抗肿瘤T细胞产生的r干扰素的适应性反应。他还发现，肿瘤细胞中PD-L1的表达可以产生免疫抗性，这些免疫抗性可由阻断PD-1/PD-L1的抗体消除掉，从而使肿瘤细胞消退。
嵌合抗原受体的研究可追溯到Zelig Eshhar的工作，他首先证明了T细胞的转导和编码单链抗体的嵌合基因与跨膜区和细胞内区域相联系。Larry Samelson和Richard Klausner发现，细胞内区域编码了T细胞受体的信号转导适配体。它可以重定向T细胞，杀死表达抗体同源抗原的细胞。
正如Pardoll在文末所说，数以百万计的癌症患者将因这些免疫疗法获益，“这些方法是几十年来基础免疫学研究的研究成果，基础免疫学研究应该继续得到支持。”
在卢欣看来，虽同属肿瘤免疫领域，但是从目前看来，通过阻断PD通路，可更有效地抑制肿瘤细胞，其实际应用价值远超基于CTLA-4通路的药物发现。“CTLA-4的通路你打断它，会有很大的副作用，而阻断PD通路，毒副性没那么大。”卢欣告诉《知识分子》。
“一再错过”的同行认可？
2015年9月，具有“诺贝尔风向标”之称的拉斯克奖将临床医学研究奖授予Allison一人。消息一出，免疫研究领域的学者一片惊愕，尤其是对那些发现抗PD通路的学者来说，该领域工作未被拉斯克基金会认可，实属遗憾。
实际上，同样的“遗憾”也发生在台湾的“唐奖”。2014年，刚刚创立的唐奖将生技医药奖授予Allison和本庶佑，因其“在生物医学以及药物研发科学上，分别发现CTLA-4与PD-1为免疫抑制因子，为癌症疗法带来重大突破，促使大家在免疫疗法上寻求新的契机。”

2014年，Allison和本庶佑二人获首届“唐奖”。
对此，加州大学旧金山分校助理教授段昕博士评论说：“之前的一系列国际大奖包括拉斯克临床医学奖、‘生命科学突破奖’授予Allison是强调他在‘癌症免疫疗法’这一原创性概念的在CTLA-4的具体实践中。但是把PD-1/PD-L1这一更具跨时代意义的临床成就仅归功于日本科学家本庶佑找到PD-1这一免疫球蛋白恐怕太狭隘。从基础研究到临床实践的漫长过程中，陈列平教授是真正的领袖，同期做出重要基础发现的还有Freeman和Sharpe 等学者，临床转化过程中同期有很多重要的医学科学家参与其中, 包括2014年在科学杂志投书介绍陈的工作Drew Pardoll，以及他和 Suzanne Topalian等领导的霍普金斯大学医学院的临床团队都有重要的实践贡献。”
2015年，美洲华人生物科学学会（SCBA）会议在台湾举行，陈列平受邀做大会主题报告，本庶佑也受邀在最后做了报告。南加州大学凯克医学中心生物化学与分子生物学系教授李国民说，当时他才知道，Allison和本庶佑是第一届唐奖的获得者，与本庶佑报告主题相似的陈列平却没有得奖。实际上，本庶佑和陈列平的工作是缺一不可的。李国民说，在场的很多华人科学家，包括耶鲁大学教授许田，都感到既惊讶又不安。
未曾料想，同样的获奖人，同样的获奖理由，除了奖金额有差异外，这一幕在两年后几乎被完全照搬到了复旦大学。“这是很遗憾的事情。”听闻陈列平再次无缘被认可，而且是国内主办的“复旦-中植科学奖”，李国民说，“如果加上一个，就不一样了！”
“这么好一个纠错的机会，让他们给错过了。”卢欣说，这次“复旦-中植科学奖”本来是可以纠正唐奖的错误的。
亚盛医药董事长杨大俊博士在描述三人主要的工作时则形象地表示：“本庶佑摸到了一扇关键的门，但他不知道这扇门会通向哪里。他的杰出之处就是如果没有这扇门，就不会有钥匙的产生。陈列平则找到了钥匙，并打开了门，看到了门外通向哪里，最后Merck公司率先证实了门外的广阔天地，癌症病人于是奔走相告。Allison的杰出贡献在于对CTLA-4的研究。他的研究是对免疫科学的重大贡献，但不会给癌症病人带来像PD-1/PD-L1那样大的影响。原因在于CTLA-4是一个毒性很高的免疫靶点，攻击CTLA-4就是在最大化自身的免疫力（maximizing immunity），这会导致自身免疫反应，最终导致全身器官衰竭，而陈列平发现的PD-1/PD-L1通路则是一个免疫正常化的复置键（resetting immunity button），可让人体恢复自身免疫力，抗击肿瘤细胞。”
耶鲁大学分子细胞发育生物学系副教授钟伟民则表示，2015年拉斯克奖并没有给本庶佑, 这次的奖考虑到了本庶佑，“说明还是做了一点工作，但为什么把一个华人科学家这么重要的工作忽视了？”
“设立一个奖的话，you really have to investigate who are the real people who made contributions（你需要真的去做调查谁确实做了什么贡献）。复旦大学创立了一个大奖，这是一个机会，只要把功夫做到家，其实是一件好事。”钟伟民说。
哈佛大学医学院生物化学与分子药理学系教授、美国国家科学院院士吴皓也对陈列平此次未获得认可表示遗憾，并对评奖委员会是否为业内人士以及征询相关专家的意见表示怀疑，“不能说没有做工作，但只能说没做好，工作没有做到家。”她同时指出，不管是中国大陆的奖，还是美国的奖，抑或台湾地区的奖，对PD-1通路来说，陈列平和本庶佑的工作是缺一不可的，“有本庶佑，就应该有陈列平”。
对此，美国密歇根大学医学院心血管研究中心教授陈育庆也表示，“不管设置任何奖项，首先必须要花最基本的时间做去做homework(功课)”。
“陈列平属于很有长远眼光，很有主见，并为了自己的想法执着追求的科学家。” 段昕说，陈教授一路从国内肿瘤医院的临床医生，远涉重洋来费城Drexel University，一个没有那么大牌的学校读博士。后来到百时美施贵宝药厂做研究员。当他积累了一些很好的思路、看到一些线索之后，又回到学术界，开始了PD-1/PD-L1的一系列重要工作，其中重要的基础发现在梅奥医学院完成，然后转去约翰霍普金斯大学医学院推动这一工作的转化研究，并开始和临床医生合作投入临床试验。这一工作成果的收获和业界认可大多在陈教授转去耶鲁大学医学院做癌症免疫中心主任之后。一路打拼近二十年，能够跨越这么多的领域和他丰富的职业履历，临床医生、药厂研究员再到著名医学院的教授，可能或多或少有些关系。这一系列PD-1/PD-L1工作，跨越了从基础研究、转化研究到临床实践，可能没有发过一篇Cell，Nature或者Science三大顶尖期刊的论文（在百时美施贵宝药厂的前期工作在Cell杂志以通讯作者的身份发表过），但是其工作的系统性，研究的深入性以及转化成果对于社会的影响，是难以用简单用论文来涵盖的。
“陈教授的治学理念和学术成就算作当代华人科学家的典范。人一辈子做成这一件事情也是值了！“段昕向《知识分子》表示，陈教授相对很多“学术巨星”来讲属于“无宗无派”，这可能是他在这一系列基础科学家主导评审的奖励中相对吃亏的一个重要原因。但是他的工作获得了很多同行的一致认可，此次复旦评奖之所以引发热议，根本原因在于大家心中认可的科学家、认可的科学标准并没有得到尊重和应有的体现。
“目前，国内评奖的专业性差是普遍现象，慧眼识珠的少得可怜，三流评一流，比比皆是，基本上属于自娱自乐。其症结是真正的专家少的可怜，但还要做专业的评估机构，争夺话语权。国际笑话就是这样闹出来的，此次案例就是典型的写照。”杨大俊博士表示，更有学者认为，“复旦-中植科学奖应该关注华人科学家的成就，用不着成为外国奖项的附加品。”
致谢：感谢周雪姣博士和陆绮博士对本文部分内容的编校。

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