魏则西事件仍然热议沸腾，不管是百度竞价排位，亦或者蒲田系医院的存在都深深撼动每一个国民内心的底线。这其中免疫疗法也同样备受争议，甚至可能已经被有些人在印象中打上了一个“骗人”的标签。然而事实究竟是什么样的，有没有免疫疗法，它究竟有没有用，到底运用在哪些癌症领域？今天小灯塔医学课堂邀请“资深药物研发科学家”来详细解释目前癌症免疫疗法里最热点的一个方向PD-1。
肿瘤免疫学家和一些肿瘤病医生长期以来一直希望能够利用人体免疫系统对外源生物体的识别、杀灭和记忆功能，用药物来调动人体免疫系统杀灭癌细胞、控制肿瘤生长。自上世纪90年代以来，肿瘤免疫治疗的研究主要集中于肿瘤疫苗的研究开发，虽然取得了一些进展，但对肿瘤的治疗应用非常有限。直到近几年，随着抗CTLA4 和抗PD-1两种单克隆抗体（单抗）药物的出现，肿瘤免疫治疗出现了突破性的进展。尤其是PD-1单抗在初期临床试验中，针对晚期癌症患者显示出了良好的疗效。以致于美国的权威《科学》杂志在2013末将肿瘤免疫选为该年度最重要的科学突破。

目前美国FDA已正式批准两种PD-1单抗 (nivolumab 和 pembrolizumab) 用于治疗出现抗药性和恶性转移的三种晚期肿瘤：黑色素瘤、非小细胞肺癌（约占肺癌的80%）和肾癌。可以说，PD-1单抗已在这三种晚期恶性肿瘤的治疗中，占据了主要地位。预计随着PD-1单抗在临床试验中进一步的扩展和推进，将会有更多的瘤种获得批准，使用PD-1单抗进行治疗，并占据治疗药物的主导地位。

虽然PD-1单抗疗效显著，但在已经批准使用的三种晚期肿瘤病人中，仅有20-30%的病人经治疗显示出良好疗效。也有部分病人在治疗初期显现疗效，随后出现抗药现象。这些问题激励着肿瘤免疫学家和肿瘤免疫药物研究者开展进一步研究，寻求解决之道。现在的主流科学认知是，如果将PD-1单抗等肿瘤免疫药物进行联合用药，或者将PD-1单抗与传统的化疗、放疗或靶向药物结合，进行联合免疫治疗，将有更多类型的肿瘤和晚期肿瘤患者获益。这一科学理论目前已有大量的实验室研究数据证明，并有一定的临床试验结果支持。基于此，《科学》杂志于刚刚过去的2015年，将肿瘤免疫联合治疗选为近期最值得关注的四项科学进展之一。

综上所诉，肿瘤免疫治疗研究可谓方兴未艾。由于临床试验耗资巨大、需时漫长 (针对一种癌症的临床试验，一般需要5-7年)，可以预测，在未来5-15年，肿瘤免疫联合治疗将取得长足进展，逐步成为多种癌症的主要、亦是最佳治疗方案。假以时日，肿瘤免疫治疗将会大大改善恶性肿瘤的治疗结果。

PD-1治疗原理
PD-1单抗是截至目前为止，在肿瘤免疫治疗中显示出最佳治疗效果的药物。要理解PD-1单抗的作用原理，还得先从人体中对抗癌细胞的主力――一种称为 “CD8 T-cell”的免疫细胞说起。CD8 T-细胞的第一个重要功能就是能识别那些对身体可能有害的细胞。例如，当乙肝病毒侵入人体后，部分乙肝病毒会进入肝细胞，躲避人体免疫系统的直接攻击。但是这些肝细胞还是能够把少量的病毒蛋白分子呈现在细胞表面，使CD8 T-细胞能辩识出这些肝细胞藏有病毒，对自身产生不利。类似情况也发生在癌细胞。一些癌细胞特有的分子变化也会呈现在细胞表面，为CD8 T-细胞所识别。一旦CD8 T-细胞发现癌细胞，这些CD8T-细胞会进入临战动员，免疫学者把这叫作激活。进入激活状态的CD8 T-细胞能够自我克隆繁殖，增加CD8 T-细胞数量；释放信号分子，招募其他免疫细胞进入肿瘤战场，协同作战；并且在细胞内合成、储备一种叫GranzymeB的细胞毒素，完成攻击癌细胞的准备。一旦CD8 T-细胞“确认”癌细胞有害，便立刻对癌细胞进行接触式攻击，把细胞毒素注射进癌细胞，引起癌细胞凋亡。

但是CD8 T-细胞在开始和攻击的过程中始终反复进行着复杂的程序性“确认”，以保证杀死的细胞是癌细胞而不是健康细胞。简言之，处于激活态的CD8 T-细胞同时也表达一组能接收外界信号、进行自我抑制的蛋白质分子，免疫学家将这类蛋白分子取名为“免疫检查点抑制受体（Immune Check Point Inhibitory Receptor）”。PD-1正是目前已知最重要的一种免疫检查点抑制受体。当这些激活态的CD8 T-细胞遇上健康细胞（如心肌细胞）时，PD-1可接收从健康细胞发出的信号，即健康细胞表面的一种称为PD-L1的蛋白质分子，对激活态的CD8 T-细胞进行自我抑制，这些CD8 T-细胞立刻失活，甚至进入一种逐渐自我凋亡的程序。不幸的是许多癌细胞组织也学会了这种自我保护的能力，它们表达甚至更多的PD-L1，来叫停激活态的CD8 T-细胞对癌细胞的攻击。PD-1单抗是针对PD-1的生物蛋白类药物。它能特异结合PD-1受体，阻断其接收来自PD-L1 的信号。这就使激活态的CD8 T-细胞对癌细胞的确认过程不再受干扰，快速将癌细胞确定为攻击对象，实施毒杀攻击。一个CD8 T-细胞可连续杀死数个癌细胞。部分CD8 T-细胞可长期存活，它们是具有记忆功能的CD8 T-细胞，再次遇到癌细胞，可马上进入激活状态。

疗效
上面谈到PD-1单抗已被批准用于治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌。关于PD-1抗体的疗效，可通过去年发表在美国顶尖临床医学杂志《新英格兰医学杂志》的一篇研究论文，扼要说明。这一关键性临床试验(Pivotal Clinical Trial) 主要瞄准回答的问题是，在对晚期黑色素瘤病人进行初次治疗时，使用PD-1单抗药物 (nivolumab) 是否比现在通行的标准化疗更好。在这一由多国肿瘤医院参加的临床试验中，共有418位晚期黑色素瘤病人参与。病人被随机分为两组，一组接受当时通行的标准化疗法，另一组接受肿瘤免疫新药PD-1单抗治疗。下图呈现论文中最重要的一组数据，即作为判断肿瘤药物疗效金标准的病人生存时间的对比数据。

如图（中文说明和指示中间点生存时间的红线为作者所加，其余为原图）所示，化疗组的中间点生存时间是10.8个月，即此时化疗组已有50%的病人因疗效不佳而去世。而此时PD-1单抗治疗组尚有72%的病人存活，仍未达到该组中间点生存时间。当临床试验进行到15个月时，化疗组生存的病人已略低于20%，而PD-1单抗治疗组仍有约68%的病人存活。此时两组试验数据已有统计学意义上的非常显著差异。孰优孰劣，不言而喻。根据医学伦理的规则，化疗组的病人随即转入新药治疗组治疗。而有关PD-1抗体疗效的持久性，不难看出，PD-1抗体治疗组的死亡率在治疗一年后已大幅减少，许多病人进入中长期生存模式。实际上目前经PD-1治疗的晚期黑色素瘤病人最长存活已达10年以上。用PD-1抗体治疗黑色素瘤，最广为人知的案例莫属对美国前总统、诺贝尔和平奖得主卡特 (Jimmy Carter ) 的治疗。去年卡特黑色素瘤复发，癌细胞已转移到脑部和肝脏。在对脑部的四处肿瘤病灶进行放射治疗并切除10%肝脏组织、去除肝部病灶后，医生用PD-1抗体药 (pembrolizumab) 继续进行免疫治疗，追剿个别残留的癌细胞。四个月后，即今年三月，医疗组宣布已不再能找到癌细胞。卡特总统今年已是91岁高龄，治疗期间，身体状况良好，仍参加一些为穷人盖房的公益活动。其后继情况相信会有跟踪报道。

Former US president Jimmy Carter was given the new cancer-fighting drug pembrolizumab. Photograph: John Amis/Reuters
毒副作用
是药三分毒，肿瘤免疫疗法和PD-1单抗药也不例外。较严重的毒副作用包括肺炎、肠炎、甲状腺功能异常等。其中肺炎在早期临床试验中曾导致个别病人死亡。毒副作用的根本原因是免疫细胞对自身的攻击和在健康组织造成过度炎症反应。正如法律过严，好人蒙冤；法律过松，坏人逃逸。人体的免疫系统在运转中的宽严失当，亦将造成不良治疗后果。另一方面，人类至今对自身免疫系统和肿瘤免疫治疗的理解只是冰山一角。我们离全面了解免疫系统，正确使用肿瘤免疫治疗药物和方法尚有漫漫长路。但在日常生活中，注意维护身体机能，保持免疫系统处于最佳状态，是肿瘤免疫治疗的重要基础和不二选择。

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