亮
mRNA药物
启动你体内的制药厂
奇点：死磕疑点、难点、亮点，做新医疗变革的思想阵地
文｜周伦
2015年11月3日，成立于2000年的CureVac对外公布获得由Baillie Gifford领投的1.1亿美元F轮投资，Bill & Melinda Gates Foundation等跟投。截止本轮融资，CureVac累计获得高达3.3亿美元融资。
除了投资机构的青睐，各大药企也纷纷不惜重金与CureVac开展合作。例如，2014年7月与Sanofi达成1.5亿欧元的合作协议；2014年9月与Boehringer Ingelheim达成6亿美元肺癌研究的协议。
CureVac专注的领域是研发mRNA（信使RNA）疫苗。mRNA这个领域也许你不熟悉，没多大兴趣。不要紧，接着往下看。2015年10月成立于2013年的Arcturus与Ultragenyx Pharmaceutical达成mRNA治疗罕见病的协议，该协议涉及总金额高达15.7亿美元；2015年5月成立于2008年的BioNTech与Eli Lilly达成3.6亿美元的癌症免疫治疗合作协议，11月又与Sanofi达成15亿美元的合作协议，Sanofi将使用BioNTech的mRNA系统研发5款治疗癌症的药物；2015年1月成立于2010年的Moderna获得5亿美元的融资，用于mRNA药物的临床试验。
CureVac与Arcturus、BioNTech、Moderna均是研发mRNA药物的创业公司。仅2015年一年，它们获得的融投资以及合作订单金额累计超过40亿美元。因此奇点糕不得不关注一下它了。mRNA是啥？它能干啥？为啥竟有如此之强的吸金能力？它给了投资人怎样的想象空间？接下来就以成立于2000年的老牌mRNA疫苗研发企业CureVac为例，讲讲mRNA的江湖。
一提到疫苗大家都不陌生，没准儿小时候接种的阴影还会在此刻浮现。一般来讲，疫苗是用细菌、病毒、癌细胞自身或者它们特有的蛋白质等，经过人工减毒、灭活制成的可使机体产生特异性免疫的生物制剂，通过疫苗接种使接受方获得免疫力。简而言之，疫苗就是提高人体对病原物以及自身病变的免疫力。
为了便于本文的展开，我简单的将疫苗分为两类：预防性疫苗和治疗性疫苗。这两个概念根据字面意思都不难理解，一个是没得病预防疾病，一个是得了病治疗疾病，二者的本质都是通过疫苗激发免疫反应，提高人体免疫力，抵抗病原物的入侵和自身病变（癌症等）。
传统的蛋白类疫苗已经为人类建立了不朽的功勋，但是仍旧有很多缺陷。例如，第一，研发周期长，根据世界卫生组织的统计，传统疫苗的研发周期至少需要5~6个月之久，对于大范围爆发的流行性疾病而言，这显然是来不及的；第二，大部分传统疫苗的保存和运输需要冷藏，且保质期短，对于偏远地区的人而言，很难受惠；第三，传统疫苗激发的免疫反应强度不够。
为了解决上述问题，科学家一直在不停的探索，直到上个世纪九十年代核酸疫苗（DNA和mRNA疫苗）的出现，让人们看到了希望。对于任何生物而言，生命功能的实现都离不开蛋白质。每种生物的蛋白质都是不同的，因此可以根据蛋白质的不同来判断不同的病原物。这也是我们接种天花疫苗只能预防天花，接种乙脑疫苗只能预防乙脑的原因。之前看过奇点文章的读者一定知道，蛋白质的合成过程为：DNA→mRNA→蛋白质。在整个生物界中，蛋白质合成的原理基本上都是一样的。因此将其他生物的mRNA注射到人体内，人体便可以合成相应的蛋白质。这也是DNA和mRNA能够成为疫苗的理论基础。

DNA→mRNA→蛋白质
实际上mRNA是非常不稳定的，很容易被无处不在的RNA酶降解。因此要想利用mRNA，首先要解决的问题便是保证mRNA的稳定性。好在研究人员发现，在不破坏mRNA信息的情况下，“打扮打扮”（修饰或者改造）mRNA可以显著提高mRNA的稳定性。CureVac通过它们的技术平台，可以使mRNA疫苗在25℃条件下保存18个月，在40℃条件下保存6个月。
mRNA疫苗研发及生产流程十分简单，只需要获得病原物或者癌细胞特异蛋白的mRNA序列，然后稍加修饰就可以了。目前mRNA疫苗仅需6~8周即可进入临床试验，大大缩短疫苗研发的时间。此外，mRNA疫苗激发的免疫反应是十分强大的，它不仅可以合成特定蛋白，激发特异免疫反应，还可以通过自身激发人体基础免疫反应。这种特点是传统蛋白类疫苗不具备的。
那么DNA疫苗呢，为什么获得的关注比mRNA疫苗少？这里有两个原因，一是DNA疫苗需要病毒作为载体，可能存在潜在风险（在基因治疗的相关文章中有介绍）；二是DNA需要进入到细胞的“最高指挥中心”细胞核，只有在细胞核中合成mRNA，再合成蛋白质才能起作用。这一过程原理上没有任何问题，风险主要在于DNA疫苗有可能会整合到人体细胞的基因组中，造成难以预料的后果。这就好比一个饱受内忧外患的国家，请求友邦派兵支援，结果友邦派遣的部队要驻扎在他们的指挥中心，难保友邦不会干扰内政。
因此，在解决mRNA稳定性问题之后，mRNA疫苗比蛋白类疫苗和DNA疫苗表现出了更大的优势，也更让人放心。这也是mRNA获得青睐的主要原因。
现在我就来讲讲mRNA疫苗的作用机制。每次写到人体内的各种分子活动时，都有种想象力不够用的感觉，好在人体内那个微观世界的运行机制和宏观世界的运行机制似乎有很多类似的地方。接下来，我们一起来看看mRNA导演的“谍战片”。

Moderna公司关于mRNA治疗的介绍
CV7201是CureVac研发的预防狂犬病的预防性疫苗，目前正在招募临床I期的自愿者。CV7201疫苗大概是狂犬病毒一种特异蛋白的mRNA，研究人员已经将它“打扮”包装成了CV7201。CV7201进入健康人体之后，直奔人体内的“工厂”--细胞内。然后一头扎进人体的蛋白质合成系统，将自身携带的信息转换成外源蛋白质。这些蛋白质就在细胞内一步步合成，包装，然后丢到细胞外。一旦这些外源特异蛋白被人体的“特警”--特异免疫T细胞发现，T细胞就会记住他们，当狂犬病毒进入人体时，T细胞会迅速根据之前mRNA留下的“犯罪证据”，直接“狙杀”狂犬病毒。“可怜的”狂犬病毒还没弄明白情况，就“含恨而死”，它们哪里知道是CV7201提前泄露了它们的体貌特征。
目前正在开展临床II期试验的CV9104是CureVac研发的用于治疗前列腺癌的治疗性疫苗。这类疫苗被研究人员设计的很有特点，比如说“贼眉鼠眼”，一脸坏相，有些mRNA还带着一帮坏兄弟。它们在进入人体之后，首先会因为它们“凶神恶煞”的造型，迅速引起了人体内的“警察”--非特异性免疫细胞的高度关注。然后它们溜进人体内的“工厂”--细胞内，开始大肆生产外源蛋白（前列腺癌细胞特异蛋白），并输送到细胞外，惊动了大量的“特警”--特异免疫T细胞。这样就将人体带入了全面的战争状态，之前没有引起人体免疫系统重视的癌细胞，终于在劫难逃。

CureVac研发药物及临床进展
目前mRNA疫苗的临床数据还不是很多，从CureVac在2011年公布的CV9201治疗非小细胞肺癌的数据来看，有84%的患者表现出较强烈的免疫反应。mRNA疫苗可以激发T淋巴细胞和B淋巴细胞的免疫反应。目前在世界最大的私有制药企业Boehringer-Ingelheim 6亿美元的支持下，CureVac已经同时开展了4组非小细胞肺癌mRNA治疗的临床试验。
尽管从原理上讲mRNA疫苗有很多优势，但是在更多的临床数据出来之前，一切都还是未知。更糟糕的是，有很多人更愿意将mRNA疫苗看做基因治疗。基因治疗由于对人体基因组不缺定的影响，一直很难获得批准。但是Moderna的CFO Lorence Kim告诉EP Vantage，“实际上mRNA治疗只是短暂的表达外源蛋白，然后mRNA会被降解掉，所以我们更像传统的药物，有个代谢周期；而不像基因治疗那样对人体产生长期的影响，而导致复杂的审查问题。请记住，mRNA治疗不是基因治疗。”
无论如何，mRNA治疗这种利用人体天然生产蛋白质的能力，预防和治疗疾病的设想一旦成功，对整个制药行业的影响是巨大的。这也难怪如此多的制药巨头纷纷与CureVac等掌握mRNA技术的企业合作。但愿我们每个人身上的制药厂可以早日开动。最后奉上一段Ted演讲，“如果mRNA成为一种药物会怎么样？”


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