亮
抓住你，并摧毁你
奇点：死磕疑点、难点、亮点，做新医疗变革的思想阵地
文｜周伦
今年一月份的头几天，一家叫C4 Therapeutics公司的创立引起了奇点糕的注意。据国外媒体报道，C4 Therapeutics在启动第一天就获得了7300万美元的A轮投资，另外还与制药巨头罗氏签订了一份价值超过7.5亿美元的大订单。

开张头一天就获得如此傲人的成绩，着实让我对它手中掌握的技术感到好奇。我隐隐感觉，在肿瘤治疗的某个小领域里，C4可能又有一些突破，这种突破可能会改变癌症的治疗方式。于是，我查阅了一下与C4相关的背景资料。果不其然，它手中的确有个别人都没有的“金刚钻”。
话还得说回2015年5月。当月21日，《科学》期刊刊发了哈佛大学医学院James Bradner团队的研究成果。Bradner团队发明了一种降解体内有害蛋白的方法，这一方法将大大提高癌症靶向治疗的效果，是对靶向治疗的一次升级。如果说之前的靶向治疗是给靶向有害蛋白质戴上“手铐”，或者“脚镣”的话，那么Bradner团队发明的方法是给有害蛋白安装上了“炸弹”，彻底摧毁有害蛋白。

James Bradner团队（左一是James Bradner）
靶向治疗主要是利用生物或者化学药物定向作用于特定的蛋白或者基因，以阻断该蛋白或基因的功能。近几年随着研究人员对疾病的研究越来越透彻，靶向治疗开始在各种疾病的治疗中大显身手，良好的治疗效果给它带去了“生物导弹”的美誉。
然而，在人体内有一种特殊的蛋白质叫转录因子（Transcription Factors），有很多引起癌症的蛋白质都是转录因子，因此研究针对转录因子的靶向药物一直是科学家关注的焦点。然而，大部分转录因子具有多重功能，这一直让研究靶向药物的科学家很头疼。
为了便于理解C4“金刚钻”的厉害之处，我这里不得不打个比方，简单的介绍下C4的治疗技术与传统技术的差别，以及优势在哪里。
如果某种疾病是由具有多重功能的转录因子导致的，传统的靶向药物就是直接“铐住”转录因子作案的“双手”，或者“铐住”转录因子的“双脚”，然而这对于犯案时“手脚并用”的转录因子而言，似乎并不能有效的束缚它。因此，很多靶向药物在临床上效果并不是很好。而C4掌握的技术是直接在目标蛋白上挂上“炸弹”，直接摧毁（降解）导致疾病的有害蛋白质，管你是“手脚并用”还是连“嘴”都用上了。C4用的是具备彻底打击实力的核武器啊！
实际上，C4使用的也不是什么新发明，它只是很巧妙的利用了人体已经存在的有害蛋白处理系统。这个系统是以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose发现的，2004年这三位科学家因发现这个蛋白质降解系统（泛素化降解系统）获得诺贝尔化学奖。
Bradner团队在很早之前就发现了一种能够特异性结合致癌蛋白质BRD4的化学物质JQ1。JQ1可以特异性跟BRD4结合，阻碍BRD4的功能，最终达到治疗疾病的效果。
James Bradner讲述他的抗癌梦

而Bradner团队并不满足于此，他们一直在思考是否可以设计一种新的药物，既可以与目标蛋白特异性结合，又可以“召唤”人体内清除有害蛋白的泛素化系统，利用泛素化系统降解有害蛋白。
于是，Bradner团队将JQ1与可以“召唤”泛素化系统的化学物质phthalimides连接到一起，合成dBET1，从理论上讲dBET1既有结合目标蛋白BRD4的功能，又有“召唤”泛素化系统降解BRD4的功能。
Bradner团队在小鼠身上使用dBET1之后，小鼠肿瘤细胞中的BRD4被迅速降解。他们同时对小鼠白血病细胞中所有蛋白质的水平进行了测量，发现在癌细胞7000多种蛋白质中只有BRD2、BRD3和BRD4出现了降解。dBET1的精准程度实在让人震惊。
那么JQ1-phthalimides的这种组合适用于其他的药物吗？这个问题是Bradner团队的新发明能否推广使用的关键点。于是他们将与FKBP12特异性结合的化学小分子SLF连接到phthalimides上，组成SLF-phthalimides。当Bradner团队使用SLF-phthalimides来处理肿瘤细胞时，他们发现SLF-phthalimides可在几个小时内降解细胞中绝大部分的FKBP12蛋白。
至此，Bradner团队不仅证明了他们这种新方法的有效性，还验证了其广泛性。Bradner团队目前将这种技术命名为Degronimid。从理论上讲，只要找到有害蛋白质的特异性结合化学物质，利用Degronimid平台就可以顺利降解该蛋白。这才是罗氏愿意与一家刚开张的公司签订7.5亿美元合同的原因。
目前，Degronimid技术平台由哈佛大学Dana-Farber癌症研究中心独家授权C4使用。
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