近日，在2024年ESC心力衰竭协会年会暨世界急性心力衰竭大会（ESC-HFA 2024）上，司美格鲁肽三项心衰相关重磅研究结果发布。本文将三项研究结果进行整理，以飨读者。
司美格鲁肽 2.4 mg和NTproBNP治疗肥胖相关HFpEF：STEP-HFpEF计划启示
研究背景
STEP-HFpEF研究显示，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）司美格鲁肽改善了STEP-HFpEF计划中射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的肥胖表型患者的健康状况（心衰相关症状、身体受限和运动功能），并减轻体重。目前尚不明确获益是由于减重的“机械卸载”或是对心衰病理学的影响。
研究方法
对两项双盲、安慰剂对照、随机试验（STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM）的汇总数据进行预先设定的二次分析，评估司美格鲁肽对HFpEF肥胖表型患者的影响。该研究的目的是确定司美格鲁肽2.4 mg是否降低HFpEF肥胖表型患者的N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP），并比较基线 NT-proBNP 对治疗的反应。
主要结果是52周时NT-proBNP的变化以及基于基线NT-proBNP确定的KCCQ-CSS评分和体重复合主要终点的变化。
研究结果
1145例患者被随机分配。在汇总分析中，与安慰剂相比，司美格鲁肽在52周时降低了NT-proBNP（估计治疗比[ETR] 0.82 [95%CI：0.74-0.91]；P=0.0002）。
图1 司美格鲁肽对NTproBNP的影响（整体分析）
在各单项研究中，52周时，司美格鲁肽也显著降低了NTproBNP（STEP-HFpEF试验：ETR 0.84 [95%CI：0.71-0.98]；P=0.0255；STEP-HFpEF DM试验：ETR 0.80 [95%CI：0.70-0.93]；P=0.0029）。
图2 司美格鲁肽对NTproBNP的影响（STEP-HFpEF试验）
图3 司美格鲁肽对NTproBNP的影响（STEP-HFpEF DM试验）
与基线NT-proBNP水平较低的患者相比，基线NT-proBNP较高的患者健康状况改善更为明显（估计差异：三分位数1:4.5分[95%CI：0.8-8.2]，三分位数2:6.2分[95%CI：2.4-10.0]，三分位数3:11.9分[95%CI：8.1-15.7]；P交互=0.02；基线NT-proBNP作为连续变量：P交互=0.004）。在不同的基线NT-proBNP水平，体重减轻情况一致（P交互=0.21）。
图4 根据基线NTproBNP三分位数司美格鲁肽对主要终点的影响
图5 根据基线NT-proBNP（连续变量）主要终点的变化
研究结论
在HFpEF合并肥胖的患者中，司美格鲁肽降低了NT-proBNP水平。在司美格鲁肽组中，与基线N-TproBNP较低的患者相比，基线NT-proBNP较高的患者在心衰相关症状和身体活动受限方面减少幅度更大，二者在体重减轻程度方面相似。司美格鲁肽对NTproBNP的影响提示疾病改善（可能与体重减轻无关）受心衰病理学影响；支持基于肠促胰素类药物作为HFpEF治疗策略的大型RCT。
司美格鲁肽和利尿剂治疗在HFpEF合并肥胖中的应用：来自STEP HFpEF计划的见解
研究背景
HFpEF患者常接受袢利尿剂作为缓解充血的一线药物，但它们可能导致电解质异常、肾功能恶化和低血压。在HFpEF合并肥胖的患者中，袢利尿剂缓解充血的效果似乎较差，并且对肾功能的不利影响较大。在STEP-HFpEF计划中，安慰剂相比，司美格鲁肽治疗改善了HFpEF合并肥胖患者的心衰相关症状、身体活动受限和运动功能，并使体重减轻。其疗效可能因基线利尿剂使用情况而异，而司美格鲁肽治疗可能会改变利尿剂剂量。
研究方法
在对STEP-HFpEF和 STEP-HFpEF-DM试验的汇总数据进行预先指定的分析中，将HFpEF和体重指数（BMI）≥30 kg/m2的患者随机分配接受每周一次的司美格鲁肽2.4mg或安慰剂治疗52周，评估基线利尿剂使用的疗效和安全性终点是否不同，以及52周治疗期间司美格鲁肽对袢利尿剂使用和剂量变化的影响。
图6 研究设计
研究结果
共有1146例受试者被随机分组。然而，1例参与者被错误随机分组，因此全分析集包括1145例受试者。
图7 基线特征
基线时，在无利尿剂组（n=220）、仅使用非袢利尿剂（n=223）和袢利尿剂组（<40mg/d [n=219]、40mg/d [n=309]和>40mg/d [n=174] 呋塞米当量）中，高血压和房颤的患病率，以及肥胖和心力衰竭的严重程度逐渐升高。
在52周的治疗中，司美格鲁肽对利尿剂使用类别的体重变化具有一致的有益影响（与安慰剂相比，调整后的平均差范围为-8.8%[95%CI：-10.3，-6.3]至-6.9%[95%CI：-9.1，-4.7]，从无利尿剂到最高袢利尿剂剂量类别；P交互=0.39）。与未使用袢利尿剂的患者相比，使用袢利尿剂的患者的KCCQ-CSS评分改善更大（与安慰剂相比，校正后的平均差值：+9.3分 [95%CI：6.5，12.1] vs. +4.7分 [95%CI：1.3，8.2]；P=0.042）。
图8 根据基线利尿剂使用情况，司美格鲁肽和安慰剂对第52周时KCCQ-CSS和体重的影响
司美格鲁肽对利尿剂亚组的所有次要疗效终点（包括6分钟步行距离）均有一致的有益作用（P交互=0.24-0.92）。
图9 根据基线利尿剂使用情况，司美格鲁肽与安慰剂对52周时6MWD和分级复合终点的影响
图10  根据基线利尿剂使用情况，司美格鲁肽与安慰剂对第52周时CRP和NTproBNP的影响比较
在各利尿剂亚组中，司美格鲁肽的安全性优于安慰剂。
从基线到52周，司美格鲁肽组的袢利尿剂量减少了17%，而安慰剂组增加了2.4%（P<0.0001）。从基线到52周，与安慰剂相比，司美格鲁肽导致袢利尿剂剂量减少的可能性更大（OR，2.67 [95% CI：1.70，4.18]），导致袢利尿剂剂量增加的可能性较小（OR，0.35 [95% CI：0.23，0.53]；P均<0.001）。
图11 从基线至第52周袢利尿剂剂量变化的影响
图12 新的袢利尿剂启动和袢利尿剂停用
研究结论
在HFpEF合并肥胖患者中，司美格鲁肽2.4mg改善了各利尿剂亚组的心衰相关症状和身体惠东受限，在基线时接受袢利尿剂的患者中获益更为显著。在所有利尿剂用药类别中，司美格鲁肽组与安慰剂组相比，在减轻体重和改善运动功能方面的效果一致。
从基线至52周，司美格鲁肽治疗使每日袢利尿剂总剂量减少约20%，袢利尿剂剂量降低的几率增加2.7倍，且有66%的可能性降低袢利尿剂剂量增加。与安慰剂相比，司美格鲁肽还使新的袢利尿剂启动减少了71%，并使停用袢利尿剂的几率增加了约2.7倍。这些结果提示司美格鲁肽在HFpEF合并肥胖的患者中具有改善疾病的作用。
司美格鲁肽与超重、肥胖和心力衰竭患者的心血管结局：SELECT试验的预先设定分析
研究背景
在全球范围内，肥胖的患病率正在增加，且与心衰发病率较高相关。越来越多的肥胖患者患有HFpEF，这可能与肥胖的病理生理结果有关。此外，肥胖对HFrEF也会带来不利影响。2023年发表的SELECT试验（纳入17604例BMI≥27 kg/m2且无糖尿病的心血管疾病患者）显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4 mg每周1次皮下给药可降低MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合事件）发生风险。为评估司美格鲁肽与安慰剂在有/无心衰病史患者中的疗效和安全性以及司美格鲁肽对HFpEF和HFrEF患者的影响，研究者对SELECT试验进行了预先设定的二次分析。
研究方法
在该分析中，对诊断为心衰的4286例患者进行了筛查（13314例患者无心衰）。患者在入组时，2273例患者为HFpEF，1347例为射血分数降低的心衰（HFrEF），另外，666例患者被研究者诊断为心力衰竭但无亚型分类。这些患者包括在心衰与非心衰的分析中，但不包括在亚型分析中。
所有患者按照1:1的比例随机分组接受司美格鲁肽和安慰剂治疗，1-16周为剂量递增阶段，16周后维持稳定剂量。
图13 研究设计
研究结果
各组之间无明显人口统计学数据差异。大多数患者在入组前患有心肌梗死，其中HFrEF组中心肌梗死患者人数更多，且该组患≥2种心血管病的患者更多。本分析中，NYHA心功能分级为I-III级，其中大多数患者为NYHA等级II级（59.4%）。
图14 基线特征
分析结果显示，相较于安慰剂，司美格鲁肽治疗降低了心力衰竭组和入组时无心衰组患者的MACE事件和心衰复合事件（心血管死亡或因心衰住院/紧急就诊）。
图15 入组时有/无心衰病史患者接受司美格鲁肽和安慰剂治疗的MACE和心衰复合事件结果
在心衰亚组分析中，HFrEF患者较HFpEF患者MACE事件和心衰复合事件发生率更高。相较于安慰剂，司美格鲁肽治疗使HFpEF患者与HFrEF患者的MACE事件和心衰复合事件减少。但两组间无统计学差异。
图16 根据入组时各心衰亚型患者的分析结果
在全因死亡率方面，无论是否有心衰病史或哪种心衰类型，司美格鲁肽均使患者的全因死亡率降低。HFrEF患者较HFpEF患者的全因死亡率更高，临床结果更差。
图17 入组时有无心衰病史和各亚型患者的全因死亡率结果
图18 根据基线患者特征的MACE事件结果分析
无论在HFpEF患者或HFrEF患者中，司美格鲁肽治疗使两组患者在MACE和心衰复合事件以及心血管死亡、全因死亡方面均有一定程度改善。司美格鲁肽治疗使HFpEF患者因心衰住院发生率降低，而HFrEF则不同。
在不良事件方面，在入组时有/无心衰病史的患者以及各心衰亚型之间的不良事件发生率和停药率相似。
图19 司美格鲁肽对心衰及各亚型的获益和安全性影响
研究结论
在SELECT试验中，司美格鲁肽2.4 mg降低了纳入试验时4286例心衰患者的MACE和心衰复合事件（心血管死亡或因心衰住院/紧急就诊）的发生风险。试验结果证实，司美格鲁肽对HFpEF患者与HFrEF患者的获益无差异，在入组时有/无心衰病史的患者以及各心衰亚型之间的安全性和停药率相似。该分析中司美格鲁肽的疗效数据以及可靠的安全性，支持在广泛的ASCVD合并超重或肥胖患者人群（无论是否有心衰病史或任何类型的心衰）中使用司美格鲁肽以改善心血管结局。
参考文献
1.ESC-HFA 2024 官网
2.Petrie MC, Borlaug BA, Butler J, et al; STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Semaglutide and NT-proBNP in Obesity-Related HFpEF: Insights From the STEP-HFpEF Program. J Am Coll Cardiol. 2024 May 13:S0735-1097(24)07020-7. doi: 10.1016/j.jacc.2024.04.022. Epub ahead of print. PMID: 38819334.
3.Shah SJ, Sharma K, Borlaug BA, et al. Semaglutide and Diuretic Use in Obesity-Related Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Pooled Analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF-DM trials. Eur Heart J. 2024 May 13:ehae322. doi: 10.1093/eurheartj/ehae322. Epub ahead of print. PMID: 38739118.
4.John Eric Deanfield. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with overweight or obesity and heart failure: A pre-specified analysis from the SELECT trial. ESC-HFA 2024. May 14, 2024.
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