肥厚型心肌病(HCM)主要是由于编码肌小节相关蛋白基因致病性变异导致的或病因不明的心肌病，该疾病以心肌肥厚为特征，左心室壁受累最为常见1。HCM作为一种慢性、进行性心脏疾病，会导致多种疾病症状和急慢性并发症，且其并发症可能往往无法逆转, 为患者及其家庭带来了沉重的生理与心理负担，同时也显著增加了医疗体系的负担2-4。
2024年4月，全球首创心肌肌球蛋白抑制剂玛伐凯泰在我国获批，用于治疗纽约心脏协会(NYHA)心功能分级II-III级的梗阻性HCM成人患者，以改善运动能力和症状。近日，医脉通有幸邀请到四川大学华西医院心内科张庆教授对HCM的治疗现状，玛伐凯泰获批的临床意义等相关话题进行了精彩分享。本文整理了相关内容，以飨读者。
专家简介
张庆教授
  • 四川大学华西医院心内科教授、博士生导师、副主任
  • 四川省学术技术带头人
  • 四川省卫健委学术技术带头人
  • 中华医学会心血管病专委会心力衰竭学组委员
  • 中国医师协会心力衰竭专委会常务委员
  • 中国医师协会心血管病专委会心力衰竭学组委员
  • 四川省医学会心血管病专委会常务委员
  • 成都医学会心血管专委会主任委员
01
靶向核心病理生理机制，玛伐凯泰助力破解HCM治疗“痛点”
根据是否存在左心室流出道(LVOT)梗阻，肥厚型心肌病可分为梗阻性和非梗阻性两大类型。与非梗阻性HCM患者相比，梗阻性HCM患者并发症发生率更高，生存率更低。张庆教授指出：“目前，梗阻性肥厚型心肌病的治疗方法包括药物治疗和手术治疗。最经典的一线药物为β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂。然而，这些药物均为非特异性治疗药物，主要通过减慢心率和抑制心肌收缩力减少心排血量，虽可带来不同程度的梗阻缓解，但无法阻止疾病进展，治疗梗阻性HCM效果有限，只有少数患者能够获得梗阻的完全缓解，大多数患者LVOT压差及症状均持续存在，难以改善患者生活质量。” 
手术治疗目前用于最大程度药物治疗仍不能改善LVOT压差至＜50mmHg，或仍存在明显症状影响日常活动和生活质量的患者，能较好的减轻梗阻及改善症状。张庆教授强调：“侵入性的手术治疗存在包括治疗相关的心脏传导阻滞、室性心律失常、瓣膜关闭不全、甚至死亡等严重风险。同时高龄、伴有严重并发症等情况也限制了外科手术的进行。受制于患者的手术意愿和身体状况，目前临床上，梗阻性肥厚型心肌病患者进行手术治疗的比例较低。因此，梗阻性肥厚型心肌病治疗还存在较大未满足的临床需求，亟需针对疾病发生发展根本病理生理机制的创新药物。”
过多肌球蛋白和肌动蛋白横桥的形成，以及肌球蛋白超松弛状态的失调是HCM的机理特征。作为全球首个也是目前唯一获批的心肌肌球蛋白抑制剂，玛伐凯泰可靶向HCM的核心病理生理机制，通过与心肌肌球蛋白的可逆性结合，减少肌球蛋白和肌动蛋白横桥的数量，以减轻心肌的过度收缩，并改善舒张功能。张庆教授表示：“玛伐凯泰的上市对于我国梗阻性肥厚型心肌病的治疗具有重要临床意义。首先，梗阻性肥厚型心肌病治疗存在很大未满足的临床需求，玛伐凯泰可有效改善患者症状、运动能力和生活质量，让更多患者从药物治疗中获益。此外，近几十年肥厚型心肌病治疗无突破性的新药问世，玛伐凯泰无疑将开创肥厚型心肌病药物治疗新局面。”
02
兼顾疗效和安全性，玛伐凯泰为我国HCM管理带来全新治疗选择
玛伐凯泰是肥厚型心肌病领域的创新治疗药物，已在多项国际研究中证实了其疗效和安全性。此次在中国的快速获批离不开EXPLORER-CN III期临床研究结果的助力。EXPLORER-CN研究5是一项针对中国患者开展的多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床注册研究，旨在评估玛伐凯泰用于中国梗阻性HCM患者的疗效和安全性。
张庆教授指出：“EXPLORER-CN研究纳入了我国12家中心的81例有症状的梗阻性HCM成人患者，我们中心纳入了9例患者。研究结果显示，玛伐凯泰组治疗30周时Valsalva激发后LVOT压差降低51.1mmHg，显著优于安慰剂组(上升19.2mmHg)，组间差异-70.3mmHg(单侧P值＜0.001)。此外，在包括LVOT梗阻、临床症状、健康状态、心脏生物标志物及心脏结构在内的所有次要有效性终点中，均观察到玛伐凯泰组相较安慰剂组的显著改善(P值＜0.001)。在安全性方面，玛伐凯泰组和安慰剂组治疗期间的不良事件(TEAE)发生率相似，所有严重不良事件(SAE)均被研究者判定为与研究药物无关。在研究治疗期间，未发生导致给药中断、终止研究治疗或提前终止研究的TEAE。这些研究结果提示，玛伐凯泰可显著改善中国梗阻性HCM患者的临床症状、缓解LVOT梗阻、改善心功能，且总体安全性良好。”
得益于丰富的循证证据，显著的疗效和良好的安全性，目前，玛伐凯泰已被纳入《中国肥厚型心肌病指南2022》1、《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023》3、《2023ESC心肌病管理指南》6 以及《2024 AHA/ACC/多学会肥厚型心肌病的管理指南》7，作为梗阻性肥厚型心肌病患者的推荐疗法之一。
张庆教授强调：“近期发布的《2024 AHA/ACC/多学会肥厚型心肌病的管理指南》首次将玛伐凯泰作为1类推荐用于使用了β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂，仍持续有左心室流出道梗阻症状的梗阻性肥厚型心肌病患者(推荐等级:1 证据水平:B-R)。玛伐凯泰有望成为梗阻性HCM的全新标准治疗，为患者带来更多获益。期待玛伐凯泰上市后能够尽快纳入医保，惠及更多梗阻性HCM患者。”
参考文献：
1. 国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会,等.中华心力衰竭和心肌病杂志.2022;6(2):80-105.
2. Ho CY, Day SM, Ashley EA,et al.Circulation.2018; 138:1387-1398.
3. 国家心血管病中心心肌病专科联盟,等.中国循环杂志.2023,38(1):1-33.
4. Rowin EJ, Maron MS, Chan RH,et al. Am J Cardiol.2017;120: 2256-2264.
5. Tian Z,Li L,Li X,et al. JAMA Cardiol. 2023 Oct 1;8(10):957-965.
6. Arbelo E,et al. Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3503-3626.
7. Steve R Ommen,et al. Circulation. 2024 May 8.
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