在一项新的研究中，来自“突变图癌症大挑战（Mutographs Cancer Grand Challenges）”团队的研究人员描述了他们通过分析来自世界各地 962 名肾癌患者的肿瘤和血液样本，并在其中的大量患者身上发现了一种由未知诱变因子（mutagen）导致的基因突变或“指纹”。这揭示了一个可能影响全球数百万人的神秘环境诱变因子。
相关研究结果于2024年5月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Geographic variation of mutagenic exposures in kidney cancer genomes”。
这种诱变因子可能是环境中的某种物质，如化学物，但是科学家们在这项新的研究之前无法确定这一点。在肾癌发病率较高的国家，这种癌症中含有更多的突变。研究人员认为，这种他们称为SBS40b的突变可能是由一种神秘的环境因素引起的。
“突变图癌症大挑战”团队负责人Michael R. Stratton爵士教授说，“这一发现令人瞩目。这就好比我们不知道吸烟是一种习惯，但却在世界各地的癌症基因组中发现了烟草烟雾导致的突变特征。这个发现很了不起。从这项研究开始，我们将扩展和完善我们对SBS40b的国际地理差异的理解。我们将研究那些慷慨捐赠样本的患者的生活习惯、生活方式和环境，追踪导致这种特征的暴露因素，并探索今后是否可以避免这种暴露。”
在英国，每年新确诊的肾癌病例约有1.38万例，每年约有4800人死于这种疾病。这项研究横跨11个国家，包括来自英国的100多份样本。其他参与研究的国家包括捷克共和国和俄罗斯，这两个国家是全球肾癌发病率最高的国家之一。
肾癌在中欧和北欧的发病率很高，尤其是在捷克共和国和立陶宛，而近几十年来，包括英国在内的高收入国家的病例数也在上升。虽然肥胖、高血压和吸烟是肾癌的已知风险因素，但它们并不能解释该疾病的地域差异。
大多数癌症都会发生数以千计的突变。这些突变可能是由于细胞在细胞分裂等过程中发生错误，也可能是由于暴露于紫外线或烟草烟雾等致癌物质。这些过程中的每种过程都会导致各自不同的突变模式，即所谓的“突变特征（mutational signature）”。通过分析这些突变模式，就可以更多地了解癌症的起因。
在这篇论文中，通过研究来自11个国家的962例透明细胞肾细胞癌（最常见的肾癌类型）病例的癌症基因组序列、性别、诊断年龄以及高体重指数、高血压和吸烟等重要风险因素的数据，研究人员从每位患者的癌症基因组中获得了突变特征，并与世界上最大的癌症突变数据库——癌症体细胞突变目录（Catalog of Somatic Mutations in Cancer, COSMIC）数据库中发现的突变特征进行了比较。
研究者们发现了一种新型突变特征——SBS40b，其在肾癌患者体内普遍存在，其出现频率与国家的肾癌病例数成正比，特别是在捷克共和国和立陶宛等中欧和北欧国家尤为显著。
项目负责人迈克尔·R·斯特拉顿爵士教授将其比喻为在不知晓吸烟习惯的情况下，却在癌症基因组中辨识出烟草烟雾的突变痕迹，这一发现打开了探索未知环境诱因的新篇章。
进一步研究结果表明，南欧和东亚地区存在大规模诱变因子暴露的情况可能与马兜铃酸（aristolochic acid）存在紧密联系。马兜铃酸是一种已知的致癌物质，由东南欧部分地区，特别是罗马尼亚和塞尔维亚的一些开花植物产生。
图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07368-2
马兜铃酸的致癌作用在本世纪初首次被发现，但是研究人员指出，马兜铃酸的暴露范围比以前想象的要大得多，可能会影响到数百万甚至数千万人。马兜铃酸暴露的一个已知途径是食用不受管制的草药产品。
英国禁止在草药中使用马兜铃属植物。研究人员提醒说，他们仍然不知道接触马兜铃酸暴露的全部程度，也不知道何时发生或现在是否仍在发生。此外，还不清楚与马兜铃酸暴露有关的突变是否足以导致癌症。
他们还在日本发现了一种因接触未知诱变因子而导致的特殊突变特征。大约 70% 的肾癌病例和一些肝癌病例中都存在这种突变特征。目前，这种诱变因子的性质和来源尚不清楚，但它已可能影响到东亚地区的数千万人。
论文通讯作者、国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer）的Paul Brennan博士说，“这些研究结果表明，存在影响数百万人的强诱变因子暴露，而以往的流行病学研究无法检测到这种暴露。这种新类型的研究将多个人群的遗传学和流行病学联系起来，有望发现迄今为止仍被掩盖的新的重要癌症病因。”
参考资料：
Sergey Senkin et al. Geographic variation of mutagenic exposures in kidney cancer genomes. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07368-2.
Mystery risk factor linked to high rates of kidney cancer, major DNA study finds

https://www.sanger.ac.uk/news_item/mystery-risk-factor-linked-to-high-rates-of-kidney-cancer-major-dna-study-finds/
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