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49亿美金现金！Vertex 收购Alpine
我们每个人都希望社会认可自己的价值。
创新药公司也不例外。
今年4月10日，Vertex 和Alpine 公司宣布：Vertex将以每股65美元的价格收购Alpine。
根据这份协议，Alpine被收购的价格是49亿美元。Alpine的价值得到了充分认可。
Alpine的主要药物分子管线为ALPN-303（povetacicept），这是一种高效的双重拮抗剂，既可抑制B细胞活化因子（BAFF），又可抑制APRIL（一种诱导细胞增殖的配体）。在2期临床试验中，这个药物效果不错，在对 IgA肾病的治疗中表现出潜在的同类最佳疗效。
IgA肾病是一种严重的自身免疫性疾病，可进展为终末期肾病。它是全球最常见的导致原发性肾小球肾炎的病因，在美国就影响了大约13万人。
目前全球都没有针对根本病因的正式疗法。ALPN-303计划于2024年下半年才开展3期临床试验，目前仅是一个临床2期的管线。
然后就卖了49亿，美金。
大家可能很好奇，ALPN-303只是一个临床2期的产品，为什么Vertex就给出了49亿美元的收购价？
在2023年11月，也就是半年前，Alpine宣布在股市上公开募集1.5亿美元，募股价格为12.5美元。在宣布被收购的新闻之前，Alpine股价最高为40美元左右。因此，
Vertex如今以每股65美元收购Alpine，有着60%左右的溢价。

扣除Alpine公司当前的现金和债务因素，Alpine药物分子管线的价值为46亿美金。
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对标 Forty Seven公司的收购：49亿美金
“药时代”有个直播节目：“BioSpark聊biotech news: 2024年四月生物医药大事讨论”。在这个节目中，Immune-Onc Therapeutics公司联合创始人、总裁兼首席执行官廖晓伶博士（Charlene Liao）指出，Vertex 收购Alpine，所对标的是吉利德对Forty Seven公司的收购。
2020年，吉利德公司斥资49亿美元，收购了Forty Seven公司。Forty Seven公司的核心产品管线，是抗CD47抗体magrolimab。在交易前的一年里，magrolimab的早期临床试验数据令投资者印象深刻。
Forty Seven公司成立于2015年，公司名用了47这个数字，来源于该公司的靶标蛋白CD47。斯坦福大学Irv Weissman教授的实验室发现了CD47在免疫逃逸中的作用，也发现肿瘤可以通过高表达CD47，向巨噬细胞发出“别吃我”信号，从而逃避被巨噬细胞清除的命运。Irv Weissman实验室的技术和理论，是Forty Seven公司成立的基石。
2019年12月，也就是在被吉利德收购之前，Forty Seven公司公布了一项早期临床研究的成果：联合使用magrolimab和化疗药物Vidazay进行治疗，骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓细胞白血病（AML）患者完全缓解率达到50%以上！
该数据报道之后，Forty Seven公司的股价大涨，两周内从不到15美元飙升至40美元以上。
根据收购协议，吉利德公司以每股95美元的价格收购Forty Seven公司，溢价超过100%。
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Forty Seven公司的magrolimab后来怎么样了？
由于CD47在多种实体瘤、血液瘤上高表达，如果能开发出针对CD47的药物，则有着广大的市场。因此，除了Forty Seven／吉利德，全球有多达30多家药企都曾经积极开发CD47管线。CD47一度被认为将像PD-(L)1分子一样，带来一波肿瘤免疫治疗药物。
然而，在临床试验中，CD47抗体的结果却不尽人意。最主要的障碍，是药物所导致的毒性。
由于红细胞表面有大量的CD47，患者接受CD47抗体治疗之后，很容易发生红细胞凝集，导致血红蛋白减少[1]。同样，由于血小板上也有CD47，患者在治疗过程中也会发生血小板减少，导致凝血问题[2]。
2022年1月，magrolimab遭受到一个重要挫折，美国FDA暂停了部分Magrolimab的临床研究。这些临床研究所测试的是magrolimab与阿扎胞苷的联合治疗，但是研究者在实验组中观察到副作用增加的趋势。
3个月之后，FDA允许临床试验继续进行，但是magrolimab的麻烦并没有结束。
2023年9月，一项临时分析显示magrolimab不太可能改善急性髓系白血病（AML）患者的生存期，因此3期试验ENHANCE-2被终止。
2023年11月，吉利德终止了magrolimab针对高风险骨髓增生异常综合征（MDS）的3期试验ENHANCE。对数据的分析没有看到疗效。
2024年2月，吉利德宣布终止magrolimab 的另外一个AML 3期临床研究（ENHANCE-3）。之前终止的ENHANCE-2，患者携带有TP53基因突变。在ENHANCE-3中，患者不需要有TP53基因突变，但治疗方案中是magrolimab与两种化疗药物联用。
终止的原因，是因为独立数据监测委员会对总体生存（OS）中期数据的分析发现， magrolimab与阿扎胞苷和维奈托克联合使用时，不但疗效不理想，反而可能增加死亡风险，主要是由感染和呼吸衰竭所导致的死亡风险。
至此，magrolimab已经在所有3个关键临床试验中遇到挫折。基于这些结果，吉利德公司决定终止在血液癌症领域对magrolimab的进一步开发工作。
4月25日，吉利德在官网上更新了在研管线，magrolimab已全面消失了。这意味着吉利德也放弃了magrolimab对实体瘤的治疗。
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49亿美金的收购价格是否合理？
对两个公司的收购，都是49亿美金。这是否是一个合理的收购价格？这是一个没有标准答案的问题。
若说估值没问题，CD47 管线的全面消失难以解释。
若说估值有问题，那么为何Vertex也会给出49亿美元的价格收购Alpine？
其实给创新药公司估值的风险，不在于过高还是过低，而是在于药物最终能否成功。
这有点儿像翡翠交易中的“赌石”，若是成功，可以一夜暴富；若是失败，则可能一夜倾家荡产。
是上天堂还是下地狱，赌石可以一刀揭晓；但是对于投资创新药来说，则需要时间，很长的时间，需要做临床试验。
Vertex对标了49亿美元的收购价，我们希望Alpine的项目不要对标CD47。创新药研发的失败率很高，但总会有成功的。
这就像买彩票，总要有人中奖，否则这个游戏就无法玩下去了。
但创新药又与彩票截然不同！彩票不过是将众人的财富汇聚于少数人之手，并未真正给社会带来财富；而创新药却是先将投资者的财富聚集起来，进而推动医学技术的进步，为众多的病人和家庭带来希望，改变他们的命运。成功的创新药，能真正创造财富。
彩票只是泡沫，人类可以没有，但是创新药却是社会进步的动力，人类不可或缺。
如果说创新药也是游戏，那么这是一场不能停止的游戏！
人类积累的财富越多，参与创新药这场游戏的价码就越高。
49亿美金，并非天花板。
参考文献：
1. Brierley, C.K., et al., The effects of monoclonal anti-CD47 on RBCs, compatibility testing, and transfusion requirements in refractory acute myeloid leukemia. Transfusion, 2019. 59(7): p. 2248-2254.
2. Yang, H., Y. Xun, and H. You, The landscape overview of CD47-based immunotherapy for hematological malignancies.Biomark Res, 2023. 11(1): p. 15.
（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”，著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。本文仅供参考，了解临床研究进展，不可作为医疗建议。癌症治疗，谨遵医嘱。）
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