深圳湾实验室系统与物理生物学研究所副所长、资深研究员周耀旗
导读
5月9日，AlphaFold 3重磅问世，准确性远超以往水平。在很多学者看来，这相当于给他们“戴上一副高清眼镜”，对生物分子系统结构进行更准确的预测。
此次发布的AlphaFold 3能预测蛋白质与其他蛋白质、核酸、小分子、离子、修饰蛋白质残基的复合物，以及抗体-抗原的相互作用，准确性显著超过当前的预测工具。
我们第一时间联系深圳湾实验室系统与物理生物学研究所副所长、资深研究员周耀旗老师，早在去年11月，周耀旗通过对Deepmind与Isomorphic Labs 共同发布了的新闻稿对新一代AlphaFold模型：AlphaFold3进行评论，他指出“AlphaFold3改变了以前AlphaFold2只能用于蛋白质结构预测的局限性，而使它能够预测跟其它分子的复合物结构，包括小分子配体、多肽、多糖、蛋白质、核酸（DNA 和 RNA）以及含有翻译后修饰（PTM）的生物分子，可以说是包罗万象了。”可以说，提早就预判了AlphaFfold3的主要特点。
不过在他看来，“AlphaFold3相比于alphaFold2，虽然在算法改变不小，但精确度变化不大，也反应出蛋白质结构预测到了一个瓶颈。” 将其应用于抗体设计、药物开发，仍有不少短板。
有关周耀旗研究员对AlphaFfold3的进一步评论，尽请关注近期我们将推送的视频解读。
深究科学｜撰文
问：目前，全球有哪些蛋白结构预测平台？它们的技术逻辑能否简单介绍下？
周耀旗：在AlphaFold2问世之后，全球跟进出现了许多端到端的预测平台，包括RoseTTAFold， RGN2，OmegaFold, ESMFold等。
这些方法的技术逻辑跟AlphaFold2相比，没有重大的创新，主要围绕着改进进化信息的提取，特别是蛋白质语言模型的使用，可以对那些没有太多天然同源序列的蛋白质结构预测进行改进。在最近的2022年第15届蛋白质结构双盲预测比赛中，前几名的方法都是利用了AlphaFold2的预测结果，没有什么大的进展。而AlphaFold3相比于alphaFold2，虽然在算法改变不小，但精确度变化不大，也反应出蛋白质结构预测到了一个瓶颈。   
问：AlphaFold 3出现后，您的第一反应是什么，后面会有哪些进展？
周耀旗：对我眼睛一亮的地方是它的通用性，不再局限于蛋白质，而是可以应用于其他生物高分子、小分子配体、高分子修饰、以及蛋白质和它们的复合物结构。通用、多模态模型是目前的一个大趋势，这些模型能够处理和理解来自多个不同模态，例如文本、图像、语音等的信息，使它们在解决各种复杂任务时具有更强大的能力。主要方法是整合多种数据类型，从而扩大可以用来训练的数据，处理更加复杂的应用和任务。对于AlphaFold3而言，还有很多改进的余地。例如，在蛋白质结构预测上，AlphaFold3跟AlphaFold2一样，如果天然同源序列不多的话，预测结构的准确度会大幅度下降。
最近，我们的一个工作是用高通量实验方法来产生人工的同源序列，并初步取得很好的效果。但是，真实的、物理的蛋白质结构折叠并不需要同源序列来辅助，是自己单个序列来折叠的。所以怎样实现单序列结构预测仍旧是一个任重道远的任务。它在蛋白质复合物、抗体结构的准确性只是比目前最好的预测复合物方法提高了不少，还没有达到2020年AlphaFold2对蛋白质单体结构这样一个高精度的预测。所以可以说，革命尚未成功，大家还需努力。
问：您觉得下一步蛋白结构预测系统如何发展？它是否能真正应用于抗体设计、药物开发？
周耀旗：我认为最终的蛋白质结构预测系统应该是一个物理原则感知的模型，这样可以减少的训练数据量的依赖，对高质量同源序列的要求，更重要的是可以更好地提供功能预测的准确度，包括抗体的设计和药物的开发。AlphaFold3在预测抗体结构的时候，就引进了物理因素来对预测的抗体结构进行排序。
现阶段，AlphaFold的结构预测是不是已经能够进行全新药物分子的发现，还有不少争议。虽然AlphaFold3能够预测一些已知小分子配体的蛋白复合结构，并不一定表明它能够区分有蛋白质功能抑制能力的和没有抑制能力的分子，很明显大多数预测结构的精确度还不够。更重要的是，它不能够准确预测相互作用亲和力。对于抗体或者抑制多肽/蛋白质的设计，我更加乐观一些，因为现在已经有一些成功的例子，只不过成功率还比较低，相信未来会得到更大的改进。
周耀旗简介 
深圳湾实验室系统与物理生物学研究所，资深研究员，副所长
简介:
2021至今，深圳湾实验室，资深研究员，副所长
2013-2021，澳大利亚格里菲斯大学，终身正教授
2006-2013，美国印第安纳普渡大学，终身正教授
2004-2006，美国纽约州立大学布法罗分校，终身副教授
2000-2004，美国纽约州立大学布法罗分校，助理教授
1995-2000，美国哈佛大学，Martin Karplus组博士后
1990，美国纽约州立大学石溪分校，化学物理博士
1984，中国科学技术大学化学物理系，学士
周耀旗教授长期在结构生物信息学方面工作，曾经多次在国际结构预测和功能预测比赛中名列前茅。周教授从0到1的原始创新包括基于AI的蛋白质设计和主链连续二面角预测。其中连续二面角预测为AlphaFold2最终通过对角度和距离的预测过渡到蛋白质结构的高精度预测提供了关键的一环。到目前为止共发表同行评审的论文240多篇，包括Nature、NatureMethods 等国际知名期刊。谷歌学者总引用16,000余次，H因子68。
转自深究科学 作者 周耀旗
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