近日，诺未生物联合创始人、CTO齐海龙博士和蒋建东院士共同在国际一流学术期刊Molecular Cancer（2022 IF：37.3，中科院医学、肿瘤学、生化与分子生物学均为1区，JCR：Q1）上发表题为“Genetic fusion of CCL11 to antigens enhances antigenicity in nucleic acid vaccines and eradicates tumor mass through optimizing T-cell response”的研究论文。
该研究通过体内大规模筛选鉴定出一系列趋化因子，这些因子能够显著增强核酸疫苗所诱导的细胞免疫。其中，论文特别关注了最强效的趋化因子CCL11，并详细探讨了其如何通过改善干性记忆T细胞的分化，从而显著增强核酸疫苗的抗肿瘤免疫治疗效果。
论文进一步指出，利用趋化因子靶向抗原呈递细胞（APC）的增强策略，不仅可以提升核酸疫苗激活抗原特异性T细胞的能力，还可以助力mRNA疫苗实现高负荷肿瘤的根除。这一颠覆性发现将为攻克肿瘤提供新的思路和方法，是mRNA肿瘤疫苗技术发展的新里程碑。
STARi技术平台
以趋化因子加强型核酸疫苗研发为特色的STARi核酸药物开发技术平台，由诺未生物携手中国医学科学院蒋建东院士共同打造。STARi平台旨在开发新一代核酸新药，为全球患者提供具有创新性和突破性的治疗性疫苗，以满足临床未满足的需求。
趋化因子筛选研究过程
研究人员首先依托成熟的DNA药物开发评价平台，将人体所有47个趋化因子逐一与抗原构建融合质粒后免疫小鼠，并评估小鼠的细胞免疫应答情况（见图1）。并通过研究初步筛选出6个能够显著增强特异性T细胞免疫应答的趋化因子，并进一步在肿瘤模型中评估这6个趋化因子的抗肿瘤免疫治疗效果。结果显示，融合CCL11制备的肿瘤疫苗在治疗组中实现了所有小鼠（n=8）肿瘤的100%清除，表现出较强的治疗效果，并且生存曲线也显示出融合CCL11治疗组的小鼠存活率为100%（见图2）。
图1：趋化因子筛选模式图
图2：CCL11制备的抗肿瘤疫苗治疗组所有小鼠肿瘤完全清除
mRNA疫苗开发
1. 验证一致性：在mRNA疫苗开发中，趋化因子连接抗原的策略得到了与DNA疫苗同样的验证结果，在增强疫苗诱导的特异性T细胞免疫水平的同时，也提升了疫苗的抗肿瘤免疫治疗效果，证实了该策略在mRNA疫苗开发中的有效性与可行性。
2. CCL11-抗原融合型mRNA疫苗潜力巨大：通过趋化因子连接抗原的策略，CCL11-抗原融合型mRNA疫苗表现出了巨大的潜力。相较于溶媒对照组与未连接趋化因子的抗原对照组，实验组表现出更强的抗肿瘤效果（见图3）。
 图3：CCL11-E6E7融合型mRNA的抗肿瘤效果优于对照组
3. 自复制mRNA（saRNA）疫苗效果显著：在另一项基于mRNA疫苗研究中，研究团队采用了趋化因子连接抗原的策略，将CCL11与HPV E6E7抗原连接制备能够自我复制的saRNA疫苗。实验结果显示，仅使用2 ug的低剂量saRNA就能完全清除起始100mm³的肿瘤（见图4）。这一突破性成果不仅验证了saRNA技术的高效性，也充分展示了趋化因子连接抗原策略在肿瘤免疫治疗中的巨大潜力。
图4：CCL11-E6E7融合型saRNA实现大肿瘤100%清除
在后续的研究中，文章深入探讨了CCL11加强型核酸疫苗对肿瘤内部CD8+ T细胞的影响。结果显示，治疗后小鼠体内特异性CD8+ T细胞数量显著增加。RNA-Seq分析显示，CCL11疫苗促进肿瘤内部免疫细胞浸润，成功将肿瘤微环境转变为抗肿瘤炎症环境。这一结果不仅为揭示CCL11抗肿瘤机制提供了重要线索，同时展示了其巨大的治疗潜力和临床应用前景（见图5）。
图5：CCL11疫苗治疗组肿瘤内部特异性T细胞以及免疫通路变化
已有研究表明，淋巴结中的干细胞样记忆T细胞（Tscm）具有强效抗肿瘤能力。文章评估了CCL11疫苗诱导的此类细胞数量的效果。结果显示，相较于对照组，疫苗组小鼠中Tscm数量显著增多，这证明CCL11能够促进记忆T细胞分化，展现出其潜在的临床价值。（见图6）
图6：CCL11制备的疫苗诱导更高质量的特异性T细胞
蒋建东院士表示：抗肿瘤疫苗的研发需要系统地分析肿瘤与免疫系统的关系，知其全貌而有的放矢。本研究考量了所有趋化因子在增强疫苗所诱导免疫应答中的作用，为开发针对抗肿瘤、抗病毒等不同疾病的疫苗提供了潜在的佐剂选择。尤为重要的是，我们的研究揭示了先前被忽视的免疫亚群在促进记忆T细胞形成中的重要作用，其背后机制值得进一步深入探索。
本研究不仅具有显著的理论意义，而且其应用前景极为广阔。通过改善疫苗的免疫原性，我们可以降低疫苗的使用剂量，进而减少其潜在的毒性。此外，根据不同类型的疾病，我们可以量身筛选最适宜的趋化因子，以研发出更加精准和有效的疫苗产品，并将可进一步结合免疫检查点抑制剂、CAR-T等先进治疗手段。本研究成果将为肿瘤治疗领域提供全新的视角和策略，有望为患者带来更安全、有效的治疗方案。
结语
诺未生物是一家专注于肿瘤早期治疗、进入临床阶段的创新药公司，聚焦于研发具有完全自主知识产权的First-in-Class一类新药。该项重要研究成果不仅为肿瘤核酸疫苗开发领域提供了新的策略和方向，也体现了诺未生物的科研实力。随着对趋化因子作用机制的深入研究，诺未团队有信心设计出更加高效、安全的肿瘤核酸疫苗，为肿瘤治疗领域带来革命性的突破。未来，诺未生物将在科研道路上取得更多成就，为人类健康事业做出更大贡献。
原文详细信息
本新闻稿所述内容基于诺未生物团队在Molecular Cancer杂志上发表的论文"Genetic fusion of CCL11 to antigens enhances antigenicity in nucleic acid vaccines and eradicates tumor mass through optimizing T-cell response"，该研究由中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2022-I2M-1-016）、国家自然科学基金(82151525)、北京市科技新星计划等项目资助完成。
论文链接：https://doi.org/10.1186/s12943-024-01958-4
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