Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：AlphaFold 3；新药研发；Nature 
今天有一段很有意思的经历，上午刷到了一个视频，是颜宁博士在2021年质疑AlphaFold 2的可靠性，下午就看到了AlphaFold 3最新突破性成果发表在Nature杂志【1】，并立即受到媒体的广泛关注【2】。
所以我阅读Nature文章的时候，着重看AlphaFold 3是否解决了颜宁博士的问题，结果显示，AlphaFold 3果然在结构生物学取得突破，既能够联合预测包括蛋白质、核酸、小分子、离子和修饰残基在内的复合体结构，也在蛋白质-配体相互作用、蛋白质-核酸相互作用、抗体-抗原预测等方面更加精准。
（如需原文，请加healsanq，备注“20240508Nature”）
自2021年横空出世以来，人工智能 (AI) 蛋白质结构预测工具AlphaFold2 以惊人的精准度彻底改变了生物科学领域。科学家们运用 AlphaFold2 解析了细胞器结构，探索了药物分子设计，甚至绘制了已知蛋白质的宏观图谱。
然而，AlphaFold2的领军人物John Jumper仍不断被问及该工具能否更进一步，比如预测功能修饰的蛋白质形状，或预测其与DNA、RNA等细胞组分互作的结构。
AlphaFold的最新版本 AlphaFold3 旨在实现这一目标，赋予科学家预测蛋白质在与其它分子相互作用时的结构，为药物研发提供全新思路。
主要结果：
▽ 图1 | AlphaFold 3准确预测生物分子复合体的结构。
a. 用AF3预测的例子结构：绑定到DNA和cGMP的细菌CRP/FNR家族转录调节蛋白。b. 用AF3预测的例子结构：人类冠状病毒OC43的刺突蛋白，共4665个残基，高度糖基化并由中和抗体结合。c. 对PoseBusters（V1, 2023年8月发布）、最近的PDB评估集和CASP15 RNA的表现。d. AF3的推理架构。
矩形表示处理模块，箭头显示数据流。
▽ 图2 | 架构和训练细节。
a. Pairformer模块。输入和输出：对表示和单一表示。b. 扩散模块。输入：粗糙数组表示每个代币的表征。c. 训练设置（省略了distogram头），从网络主干末端开始。d. 初始训练和微调阶段的训练曲线，显示优化步骤函数的LDDT。
▽ 图3 | 预测的复合体示例。
a. 人类40S小核糖体亚基包括18S核糖体RNA和Met-tRNAi与转录起始因子eIF1A和eIF5B复合。b. EXTL3同源二聚体的糖基化球形部分。c. 与单克隆抗体15B6结合的Mesothelin C末端肽。d. LGK974，一个临床阶段抑制剂，与PORCN复合并结合WNT3A肽。e. (5S,6S)-O7-硫酸DADH与具有新型折叠的AziU3/U2复合物结合。f. 与PI5P4Kγ的变构位点结合的NIH-12848类似物。
▽ 图4 | AlphaFold 3的准确度追踪。
a. 蛋白质含界面的准确度作为链对ipTM的函数。b. PDB ID 7T82的预测结构，按pLDDT着色。c. 同一预测按链着色。d. 蛋白-蛋白界面的DockQ分数。e. 同一预测的预测对齐错误（PAE）矩阵（较暗表示更高的信心）。
▽ 图5 | 模型局限性。
a. 抗体预测质量随模型种子数的增加而提高。b. 预测（彩色）和基准（灰色）结构的热力梯酶-β-D-葡萄糖醛酸酶和beta-D-葡萄糖醛酸的比较。c. 开放和闭合构象的大脑蛋白的地面真实结构（左开放，右闭合）。d. 一个含有1,854个未解析残基的核孔复合体的地面真实和预测结构。e. 三核小体的预测，其中DNA和蛋白链重叠。
编者按：
研究人员发现，AlphaFold3 在预测蛋白质及其结合伴侣的结构方面显著优于现有软件工具。例如，对药物探索极感兴趣的科学家通常使用“对接”（docking）软件来模拟化合物与蛋白质的结合效果，而这通常需要蛋白质的实验结构作为辅助。AlphaFold3的准确度已经超过了两款常用对接软件，以及另一款基于AI的工具RoseTTAFold All-Atom。
伦敦弗朗西斯·克里克研究所的生物化学家Frank Uhlmann获得了AlphaFold3的早期使用权，并对其能力赞不绝口：“这简直是革命性的，它将让结构生物学领域的研究更加普及”。
Uhlmann 的团队使用 AlphaFold3 来预测参与基因组复制的DNA相互作用蛋白的结构，并通过突变实验验证了预测通常是非常准确的。
“AlphaFold3的结构预测能力令人印象深刻，”华盛顿大学的计算生物物理学家 David Baker 说。它比他的团队开发的 RoseTTAFold All-Atom表现更好。
不过，与DeepMind在2021年无限制公开AlphaFold2的处理方式不同，AlphaFold3目前仅限于通过DeepMind网站进行非商业用途研究。
特别需要注意的是，尽管已经取得了新的里程碑式突破，但AlphaFold3仍然有具有很多缺陷。

但正如汽车发展的早期阶段，由于成本、基础设施和可靠性的限制，它们并不总是比马车更优；随着时间的推移，随着技术进步和生产效率的提高，汽车逐渐超越了马车，成为了主流的交通工具。
同样，火药枪的早期阶段，在操作效率、连续作战能力和准确性方面，弓箭通常表现更优；但随着时间的推移和火药技术的进步，火药枪的性能逐步提高，最终在绝大多数军事领域替代了弓箭。
AlphaFold3 所代表的新技术突破亦是如此，我们能做的就是如颜宁博士所言：真正的研究者都乐于拥抱技术进步，善用各种技术去探寻、解答自己感兴趣的问题。
如何拥抱AlphaFold3
AlphaFold3，作为一种先进的蛋白质结构预测技术，预计将在新药研发领域带来重大变革。
这种技术能够高精度地预测蛋白质的三维结构，这对于理解蛋白质的功能和与药物相互作用至关重要。以下是AlphaFold3可能对新药研发带来的一些具体影响：
  1. 加速靶点识别与验证：
    • AlphaFold3可以帮助科学家更快速、更准确地确定疾病相关蛋白质的结构，从而快速识别出潜在的药物靶点。这一点对于那些尚未被充分研究或难以表达和晶化的蛋白质尤为重要。
  2. 提高药物设计的精确性：
    • 精确的蛋白质结构信息可以显著提高药物分子设计的成功率。通过对蛋白质活性位点的精细了解，研发人员能设计出更为精准的分子，这些分子能够有效地与目标蛋白质结合，增强药效同时减少不良反应。
  3. 促进个性化医疗和精准医疗：
    • AlphaFold3的预测能力还可以应用于个体变异蛋白质的结构解析，这对于理解不同个体对药物反应的差异具有重要意义。这种技术能够帮助医生为特定患者设计最合适的治疗方案。
  4. 优化现有药物和复方药物：
    • 对于现有的药物，AlphaFold3可以帮助科学家更好地理解其作用机制和可能的副作用机制，从而优化药物分子结构或开发更有效的复方药物。
  5. 缩短药物研发时间和降低成本：
    • 通过减少实验室中需求的实验数量和时间，AlphaFold3有潜力大幅度降低新药研发的时间和成本。快速有效的结构预测可以直接导致药物从实验室到临床试验的加速推进。
总之，AlphaFold3的应用可能会极大提高新药研发的效率和成功率，从而为治疗各种疾病提供更多的可能性。
参考文献：
【1】 https://www.nature.com/articles/s41586-024-07487-w
【2】 https://www.nature.com/articles/d41586-024-01383-z
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编辑：Henry，微信号：Healsan；加好友请注明理由。助理：ChatGPT
作者简介：美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析、及基于大数据的Hanson临床科研支持。主要为医院科研处、生物制药公司和医生科学家提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。
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