心血管疾病（CVD）作为全球头号杀手，其防治研究始终是医学领域的焦点。其中，血栓形成这一关键并发症，犹如潜藏在血管中的“定时炸弹”，随时可能引发急性心肌梗死、缺血性卒中或静脉血栓栓塞等致命事件。
血小板，作为血液凝固系统的主力军，承担着快速封闭受损血管、防止出血过量的重要使命，然而，在病理条件下，血小板可能在内皮损伤或动脉粥样硬化斑块破裂的部位被激活并聚集，刺激血栓形成，导致心血管疾病和缺血。
尽管抗血小板药物如阿司匹林和氯吡格雷广泛应用，但在长期治疗中，高达半数的患者出现抗药性，导致心血管事件频发，死亡率居高不下。面对这一严峻挑战，科研人员开始探寻更高效、更具针对性的抗血小板策略。
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103142
近日，来自智利塔尔卡大学的研究者们在Redox Biol杂志上发表了题为“Linking triphenylphosphonium cation to a bicyclic hydroquinone improves their antiplatelet effect via the regulation of mitochondrial function”的文章，该研究揭示了一种创新策略：通过将三苯基膦离子（TPP+）与双环对苯二酚结构巧妙结合，显著提升化合物的抗血小板效果，其机制在于精准调控血小板线粒体功能。
研究者对一系列经过不同化学修饰（如羟基甲基化、末端溴化、与TPP+连接及其组合）的NH4化合物衍生物进行了深入评估，旨在筛选出具有出色抗血小板活性的分子。他们惊喜地发现，尽管某些结构修饰增加了化合物的细胞毒性，但与TPP+阳离子的结合不仅抵消了这一不利影响，反而使得TPP+衍生物能在更低浓度下展现出更强的抗血小板活性，且对血小板基本无害。
这一新颖的邻羰基对苯二酚类抗血小板药物设计，核心在于通过短链烷基桥将TPP+阳离子牢固地锚定在双环结构上。这种结构设计能够直接影响血小板线粒体的功能，具体表现为：解偶联氧化磷酸化（OXPHOS），诱发线粒体ROS生成增多，降低线粒体膜电位和氧消耗速率（OCR）。这一系列变化从根本上干扰了血小板激活过程中至关重要的能量代谢，有效抑制其异常聚集。
研究特别指出，名为NP4的化合物在与TPP+结合后，其线粒体靶向能力显著增强，抗血小板作用最为显著。NP4不仅能安全抵达血小板线粒体，而且通过独特机制调控线粒体功能，独立于mtROS的产生，精确调整血小板活性所依赖的线粒体状态，从而展现出卓越的抗血小板效果。
NP4穿过线粒体脂质双分子层时相互作用的分子表征
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103142
综上所述，此项研究不仅揭示了TPP+阳离子通过短链烷基连接在线粒体内高效积累化合物的机制，强化了线粒体层面的药效，更为重要的是，它为开发新一代靶向线粒体的抗血小板药物奠定了坚实基础。此类药物有望精准干预血小板功能，降低抗药性风险，同时避免对其他血管细胞产生不必要的副作用。未来以此为导向的研发工作，无疑将为心血管疾病的防治开启全新篇章，有望大幅降低因血栓引发的CVD发病率与死亡率。
参考文献：
Diego M´endez et al. Linking triphenylphosphonium cation to a bicyclic hydroquinone improves their antiplatelet effect via the regulation of mitochondrial function. Redox Biol. 2024 Apr 1:72:103142. doi: 10.1016/j.redox.2024.103142.
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