图源：Pixabay
撰文丨周叶斌
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去年64岁的斯坦福大学校长因为其领导的实验室在二十年前出现过学术不端而被迫辞职。今年65岁的科学家居然加入David Baker融资十亿美元创业的生物医药企业任CEO。他会老当益壮成为当年被苹果赶出去之后东山再起的新例子？
群星云集
2024年4月23日，美国加州旧金山一家生物制药初创公司Xaira正式上线。在生物医药初创公司云集的旧金山，多一家新公司似乎没什么。但它一问世就拿到了10亿美元的风投，更有斯坦福前校长担任CEO，预测与设计蛋白质三维结构的领军人物David Baker也是它的联合创始人，可以说是含着金汤匙出生。
启动之初就拿着10亿美元，Xaira获得的经济支持在医药行业极为引人注目。作为参照，因mRNA疫苗闻名于世的莫德纳，从2010年创立到2017年，总计获得风投是20亿美元，2018年该公司IPO上市，创下生物技术公司IPO规模之最，募集资金也只有6.21亿美元。而2024年第一季度，美国9家完成IPO的生物技术公司加在一起的IPO总金额只是13亿美元。
不仅在生物技术初创公司里Xaira的起步方式鹤立鸡群，对于支持Xaira的风投们来说也是下了血本。ARCH是支持过基因测序巨头Illumina等著名生物技术公司的顶级风投，Xaira拿到了该风投有史以来最大一笔初始投资，可见受重视程度。而且美国利率正处于20多年来的最高点，无论是风投还是企业，融资都不容易。ARCH凭借过往优异的表现倒不至于有啥运转困难，像今年2月仍然顺利募集到了历史上第13笔基金，总额约30亿美元，与去年募集的基因数额相同。可将Xaira的启动资金与之相比，足见对于ARCH，这也是下了重注。而同时投资Xaira的还有F-Prime，NEA，红杉资本等著名风投。
它们到底投资的什么呢？
毫无疑问是一个名声显赫的团队。Xaira CEO是Marc Tessier-Lavigne。Marc Tessier-Lavigne上一次成为公众焦点并不光彩：去年8月由于实验室发表的论文存在操纵数据的情况，Marc Tessier-Lavigne辞去斯坦福大学校长一职。不过Marc Tessier-Lavigne在斯坦福大学的调查中没有被认定是个人直接参与造假，因此他的行业地位并未受到太大影响。他曾经担任过洛克菲勒、斯坦福两所名校校长，还当过生物制药企业基因泰克的首席科学家，能挖到这种资历的CEO，Xaira显然不是一般的初创公司。
Xaira的董事会也是明星云集：FDA前主任Scott Gottlieb，2022年诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi，强生前CEO Alex Gorsky。
能吸引到如此庞大的制药界重量级人物参与以及ARCH的巨额投入，真正的关键线索是Xaira的一位联合创始人：华盛顿大学教授David Baker，预测与设计蛋白质三维结构的先驱人物。
联合创始人揭示Xaira目标
其实Xaira的名字暗含了这家公司真正的方向：AI，这是一家AI制药公司。而从公开的信息看，Xaira正是基于David Baker实验室的研究成果。
近年来AI不断为我们带来各种惊喜——有些或许是惊吓。2020年，AlphaFold 2的横空出世就是AI为结构生物学带来的巨大震动：AlphaFold 2在很多情况下能依据氨基酸序列准确预测蛋白质三维结构，而这在过去对于生命科学研究者来说几乎是科幻小说里的情节。
不过除了一夜成名的AlphaFold 2，David Baker也是一直耕耘在通过生物信息学方法预测蛋白质结构的著名科学家。AlphaFold 2异军突起后，David Baker团队不仅没有被AlphaFold 2背后财大气粗的互联网巨头Alphabet吓到，反而是迅速借鉴AlphaFold 2，进一步推动蛋白质结构预测。
2021年8月，受AlphaFold 2启发，David Baker研究组在《科学》上发表了预测蛋白结构与蛋白相互作用的RoseTTA fold，“效果”接近AlphaFold 2。
了解一个蛋白的结构可以辅助医药行业设计针对该蛋白的药物分子。不过既然AI可以预测蛋白的结构，从另一个方向，AI也能构建特定结构的蛋白。这就不得不提2022年11月面世，迅速风靡全球的生成式AI ChatGPT。OpenAI开发的ChatGPT是大语言模型，用户获得的是AI生成的文字。但这种产生全新内容的生成式AI能产出的不只有文字。像前段时间OpenAI推出的Sora，是用文字生成视频，以及让不少美工设计惊呼快失业的图片生成AI DALL-E、Midjourney。
附图. DALL-E生成的牛油果接受心理治疗的插图（来源：OpenAI）
DALL-E与Sora从原理上都属于Denoising diffusion probabilistic model（DDPM，去噪概率扩散模型），而这类DDPM的特点又与设计全新蛋白的要求有惊人的共性：产出内容必须有丰富的可能性，可以不断改动达到理想的结果。
2023年7月，David Baker团队在《自然》上发表了一个新模型：RFdiffusion，这是针对RoseTTA fold这个预测蛋白结构神器做了DDPM“改造”。RFdiffusion可以按研究人员的要求，设计全新的蛋白。该论文的一个例子就是用RFdiffusion设计一个与流感病毒血凝素结合的蛋白，设计预测和最后用电镜解析出来的结构高度吻合。
这就不仅仅是有辅助药物设计的潜能，而是有主导药物设计的潜力。绝大多数药物都是结合人体某个蛋白来起作用，比如最近无比热门的司美格鲁肽等GLP-1类药物，就是与GLP-1受体结合的多肽。因此，用RFdiffusion设计针对某个靶点蛋白的结合蛋白，有明显的医药研发应用场景。
不过如今的大分子药物主流是抗体，RFdiffustion并不适合设计抗体。但今年3月，David Baker团队发表了一篇预印版论文，推出基于RFdiffustion和RoseTTAFold2的RFantibody，可以设计抗体可变区。也就是说，David Baker实验室推出了一个可以按要求（如结合位置）生成出全新抗体的AI模型。
附图. RFantibody示意图（引文5）
根据Xaira的公告，该公司包括了Baker实验室研发RFdiffusion与RFantibody的一些成员，而整个公司也要把这两个AI模型付诸药物研发实践。
AI制药的全套准备
不难看出，ARCH投入重金，Marc Tessier-Lavigne等行业大佬纷纷加入，看重的就是AI制药的前景，以及在AI制药方向，David Baker团队多年累积下的成果有望带来颠覆性突破。
Xaira组建的团队也尽量考虑到制药行业的复杂性。Marc Tessier-Lavigne担任CEO外，管理团队中既有蛋白设计背景的Hetu Kamisetty（曾在Meta以及Institute for Protein Design任职），也有之前负责基因泰克大分子药物研发的Arvind Rajpal。
Xaira身上还能看到ARCH除资金外的付出。ARCH 2021年孵化的生物技术公司Interline Therapeutics的蛋白质组学团队并入了Xaira，ARCH最著名的投资之一Illumina公司的功能基因组学部门一些技术与人员也被引入Xaira。这些大概率离不开ARCH的牵线搭桥，也符合ARCH一贯的既是投资人更是合作伙伴的行事风格。
拉来蛋白质结构领域经验最丰富最权威的团队，还是在该团队开发出离药物设计最接近的AI模型的节点，同时配置了有丰富传统药物研发经验的管理团队，再加入极有可能可以辅助早期研发向临床转化的组学部门，这应该是目前能搭配出来的最好的AI制药创业团队。这也意味着Xaira这家网站上除了四个新闻稿就是“Coming soon”（类似网页正在搭建）的公司承付着巨大的期望。
显然，Xaira将是一家往平台方向发展而非专注于某个疾病领域或某个药物分子的生物技术公司，这会类似Moderna。区别在于Moderna是特殊的药物分子——修饰RNA为平台，Xaira的药物分子应该会集中在抗体这类传统分子，平台是AI主导或辅助的抗体设计。
这种差异也意味着Xaira会遇到与Moderna完全不同的挑战。Moderna前鲜有RNA分子成药的尝试，Moderna碰到的难题是如何证明这个过去没有先例的分子可以做成药物。抗体药物的成熟性意味着Xaira要解决的问题不在于它的产品有没有做成药物的希望，而是加入AI后到底能带来多大提升，以及与其它抗体生成筛选的差异在哪里。
制药行业经常会出现“变革”即将到来的呼声，也有很多初创企业被视为变革的代表。当然有成功的例子，半世纪前有凭借DNA重组技术引起生物制药热潮的基因泰克，近年则有RNA制药的BioNTech、莫德纳。但我们也不能忽视很多被寄予厚望的未来之星并没有一帆风顺：莫德纳在新冠疫苗成功前实际深陷困境，而Marc Tessier-Lavigne上一个深度参与的初创公司，聚焦中枢神经系统疾病的Denali，曾创下生物技术公司最大一轮风投的记录，如今却在多个临床试验里受挫。因此，在AI热潮下，即便是有全明星阵容的Xaira，我们也需要冷静评估其前景与风险。
不过，在AI技术不断带来各种惊艳的当下，Xaira无疑值得我们关注，看看AI能否让医药创新突破原有边界，为更多患者带来有帮助的新药。 [1]https://www.nbcdfw.com/news/business/money-report/healthy-returns-biotech-ipos-ramped-up-to-start-2024-but-the-market-hasnt-fully-recovered-just-yet/3522233/
[2]https://www.fiercebiotech.com/biotech/new-ai-drug-discovery-powerhouse-xaira-rises-1b-funding
[3]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj8754
[4]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06415-8
[5]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.14.585103v1.full.pdf
[6]https://www.businesswire.com/news/home/20240423707240/en/Xaira-Therapeutics-Launches-to-Deliver-Transformative-Medicines-by-Advancing-and-Harnessing-AI-for-Drug-Discovery-and-Development
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