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关键词：KRAS；征战癌症；Nature Medicine
KRAS基因是肿瘤发生中最常见的致癌基因之一，尤其在某些实体瘤中，如非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺癌（PDAC）等。
（KRAS信号通路）
长期以来，由于KRAS蛋白的特殊结构特点，使得直接针对KRAS的药物开发面临重大挑战。然而，近年来在生物工程、有机化学和结构生物学等领域的进展，为直接靶向KRAS治疗癌症开辟了新的道路。
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2024年4月18日，Nature Medicine发表了来自于纪念斯隆凯特琳癌症中心的综述文章，题为Targeting KRAS in cancer；系统总结了靶向KRAS癌症治疗的最新进展和研究方向。
（如需原文，请与healsanq联系获取，备注“20240418Nat”）

KRAS蛋白的靶点药物开发

近期，针对KRAS G12C突变的靶向抑制剂在临床上取得了显著进展。Sotorasib和Adagrasib是首批针对KRAS G12C突变获批的药物，这两种药物在治疗非小细胞肺癌中显示出了优异的疗效。
这些药物通过与KRAS G12C的活性口袋结合，抑制其活性，从而阻断肿瘤细胞的生长信号通路。
（癌症患者中的RAS突变）

临床应用和挑战

尽管KRAS G12C抑制剂在非小细胞肺癌的治疗中取得了初步成功，但其在其他类型的KRAS突变肿瘤中的应用仍面临挑战。
例如，在结直肠癌中，由于肿瘤微环境中反馈回路的激活，单药治疗的效果有限。
这提示我们在未来的临床治疗中可能需要联合使用多种药物来克服这一限制。

新药物和组合疗法的开发

为了克服单一KRAS G12C抑制剂的局限性，研究人员正在开发针对更多KRAS突变的药物，如针对G12D、G12V等其他常见突变的抑制剂。
此外，当前的研究也在探索与其他靶点抑制剂（如EGFR、MEK抑制剂）的组合疗法，以期提高治疗效果并减少耐药性的发生。
（多靶点联合疗法）

免疫治疗策略

除了直接靶向KRAS的小分子药物外，基于免疫治疗的策略也在被积极研究。KRAS突变肿瘤通常伴有免疫微环境的改变，这为利用免疫检查点抑制剂提供了新的治疗机会。
当前，一些研究正在评估免疫检查点抑制剂与KRAS抑制剂联合使用的疗效。
（联合治疗的临床试验）

编者按：

KRAS作为肿瘤治疗的靶点，其研究和药物开发经历了从“不可成药”到实现临床应用的重大突破。
通过不断深化对KRAS生物学功能的理解和药物作用机制的研究，未来有望开发出更多高效、安全的靶向治疗方案。
同时，跨学科的合作和新技术的应用，将进一步推动KRAS靶向治疗领域的快速发展，为广大患者带来希望。
参考文献：
【1】 Singhal A, Li BT, O'Reilly EM. Targeting KRAS in cancer. Nat Med. 2024 Apr;30(4):969-983. doi: 10.1038/s41591-024-02903-0. Epub 2024 Apr 18. PMID: 38637634.
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