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药源解析
被称作魔法子弹的ADC近几年风光无限，这类药物的设计思路很清楚，就是利用抗原与抗体的高特异结合能力将毒素选择性递送到抗原阳性细胞中选择性杀伤目标细胞、从而减少对正常细胞的杀伤。但是和其它药物一样，ADC到了真正的战场上如何表现并不一定与设计思路完全一致。随着越来越多数据的出现，关于成功ADC真实工作机制的图像也越来越清晰。这是一类非常复杂的药物，所以没有一个单一研究能充分描述ADC机制。如同盲人摸象的故事，我们需要把很多研究结果综合起来才能得到一个相对完整的图像。这个系列文章我会把近期的一些重要数据列出，读者可以把这些点链接起来、看看大家能看到一类什么样的抗癌药物。
前言：ADC正在从分子靶向递送向组织靶向演化
ADC的本质是一个前药，本身没有活性（除了抗体介导疗效外）、只有在胞内释放毒素后才会有杀伤力。这个分布次序与传统小分子药物（先接触正常细胞然后分布到肿瘤）相反，本身对于肿瘤杀伤就是一个优势。当然更重要的是这个激活策略令靶向杀伤成为可能，如果靶点抗原表达足够特异、那么携带超级杀手的ADC只需要极低剂量就可以精准杀死肿瘤细胞而不骚扰正常细胞的日常生活。但高度特异的肿瘤抗原很少见，多多少少在正常组织都有一定表达。而肿瘤相对对于人体是个微小组织，所以多数抗体在低剂量主要被正常组织靶点吸收了，这也是诊断抗体显影剂通常要与抗体联用的原因、也有人用单抗联用解决结合位点障碍问题（binding site barrier）。
另外抗体非特异结合、内吞势力也十分猖獗，毕竟抗体不能永远在系统内游荡、所以机体演化出一整套不依赖抗原的抗体代谢清除机制。ADC也不是法外之地，同样会在规定时间、规定地点被降解清除。还有一个非常重要的因素是虽然肿瘤抗原表达量可能很高，但是能够与药物接触的抗原通常是有限的，因为肿瘤组织的残缺血管结构和细胞间的紧密链接。用抗体显影剂诊断肿瘤有很高实用价值但是目前为止除了几个多肽显影剂外，基于抗体的显影剂还没有上市使用的。一个原因是肿瘤抗原本身特异性有限，背景噪音比较大。另一个重要原因则是肿瘤组织太混乱，大分子进入比较难。曲妥珠显影剂在1/3 HER2阳性病灶无法显影，而在肝肾脾等无HER2组织却大量蓄积。可以想象如果曲妥珠携带的不是显影剂而是payload治疗窗口会怎样。
肿瘤抗原的隐蔽性加上正常组织在靶、脱靶抗体结合的干扰导致目前ADC导航能力不足，进而造成99%以上的ADC无法找到肿瘤组织、被迫在正常组织释放毒素。ADC与小分子前药有个本质区别，就是本身因为分子量太大无法通过肾排泄、必须经过降解才能把毒素释放。半衰期一周的ADC意味着一周之内无论它找到多少抗原都得释放50%的毒素，如同一个城市的垃圾站容量有限、也很难找到，市民又不能不到垃圾、所以市容很难保证。即使在微环境内，肿瘤细胞也不总是唯一的毒素释放细胞，有很多非特异的释放机制可能参与了ADC的毒素释放，这也淡化了靶点介导效应的治疗价值。
因此高毒性ADC并不成功，只是在毒性较低、并可以自由进出细胞的毒素如DXd出现后ADC才真正进入主流。对于可过膜毒素而言胞内释放不等于胞内定居，而是会扩散到微环境其它细胞。如果在肿瘤组织释放就会把杀伤力扩大到没有靶点抗原表达的肿瘤细胞、即所谓的旁观者杀伤，所以疗效会更好。但是这个性质是把双刃剑，正常细胞里释放的毒素也会同样扩散到其它正常细胞、造成更大范围杀伤，你不能socialize肿瘤杀伤的同时指望capitalize正常组织损伤。临床上ADC在靶、脱组织毒性比较罕见，同一毒素无论做成靶向什么抗原的ADC它们毒性谱和最高耐受剂量都差不多，而且都与毒素本身很接近，说明无论毒素从哪里释放最后的毒性都是差不多的、会被整个compartment socialized。DXd ADC都脱发，MMAF ADC都有眼毒性。当然有可能有在靶毒性的ADC在开发过程中被淘汰了，但是根据我对临床前评价体系的了解这个可能性不是很大。
疗效方面情况类似，虽然有些ADC在抗原高表达人群收益更大、但多数ADC在多数应用场景应答与靶点表达关系较弱。多数ADC没有可靠的预测疗效生物标记，目前全球上市了15个ADC产品，只有3款要求用靶点抗原检测选择患者。有些高密度抗原如HER2可能在阴性肿瘤也有一定表达、所以还有进入细胞的机会，但正常组织如肾可以表达IHC3+水平的HER2。这不是靶向递送、而是把正常组织当作人体盾牌了（当然不同毒素对不同正常组织杀伤力不同），魔法子弹先打正常组织再打肿瘤都有疗效那还不如直接把DXd达到静脉里了。
造成这个结果有几个理论上的可能性。一是小分子化疗药物的扩散速度通常远快于细胞杀伤速度。传统化疗药物一般是滴注到患者静脉，但药物不会在血液里停留很长时间、而是会在较短时间内分布到全身组织中，所以静脉给药的化疗并不能叫做靶向血液的药物。同样胞内释放的ADC毒素也通常会在杀伤释放毒素的肿瘤细胞前扩散到微环境，这也是瘤内注射化疗并没有更好控制肿瘤的原因之一。如果释放毒素的细胞被杀死后毒素才能继续杀伤其它细胞，那么抗原阳性细胞应该优先被清除、剩余的肿瘤细胞应该以靶点阴性为主。但在Enhertu的DAISY临床试验中产生应答患者进展后HER2表达只有微小下降，很多患者HER2水平没有变化、有个别患者HER2水平还上升了，这种顶风作案的行为说明DXd在微环境里进行了无差别杀伤。
二是ADC与抗原结合只是实现靶向递送的一个步骤，后面还需要其它步骤的配合才能实现这个递送步骤的价值。比如内吞要足够快、能进入溶酶体、链接子能被切断、毒素能够逃出溶酶体等，否则细胞有一系列运营机制能把ADC赶出去，如FcRn介导的抗体循环。所以ADC与抗原结合是个比较脆弱的联姻，后面很多柴米油盐的琐事可以让这个唯一能实现选择递送的事件失效。
作为小结ADC虽然设计是分子靶向的递送技术，但在临床治疗窗口的引导下已经定向演化成一个组织水平的递送技术，无论疗效和毒性都是组织水平的、由组织的游离毒素AUC或Cmax决定。当然不可过膜毒素或不可裂解ADC另当别论，但这种ADC已经越来越少。这个宏观图像对ADC靶点选择和分子设计有着深远的影响。
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