彼得·杜赫提（Peter Doherty）教授与罗夫·辛克纳吉（Rolf Zinkernagel）教授于1996年共同荣获诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在细胞介导的免疫防御特异性方面的开创性发现。
导读：
人体就像一片繁茂的丛林，每一秒钟都有数以万亿计的奇妙事物发生，而其中大多数都在我们的感知之外。本文将聚焦于人体丛林活动中一个非常有趣的部分——免疫系统。免疫系统中，有一群被称为杀伤性T细胞的勇士，来抵御入侵者。它们负责清除被病毒感染的细胞，阻止病毒复制和扩散。
让我们跟随诺奖得主Peter Doherty的脚步，一起踏上这场充满冒险的免疫系统之旅。在这趟旅行中，Doherty将揭示杀伤性T细胞是如何识别攻击目标，以及是如何区分敌我细胞的。
本文基于Noa Segev对Peter Doherty的访谈整理而成，英文原文首次刊登在 Frontiers for Young Minds。
Peter Doherty；Noa Segev | 撰文
彭若诗 | 翻译
李可 | 校译
邢奇 | 审阅
1996年诺贝尔生理学或医学奖得主彼得·杜赫提（Peter Doherty，1940年-）。图源：aai.org
SAIXIANSHENG
身体的守护细胞
免疫系统是身体的重要系统之一，它由白细胞和其产生的物质组成。免疫系统负责通过成功抵抗感染来保持我们的健康。病毒是一种可以入侵人体并且导致疾病的外来入侵者。它们颗粒微小，可以侵入宿主的细胞内部，而被入侵的细胞就称为宿主细胞。病毒“欺骗”宿主细胞复制更多的病毒副本。通常，被感染的细胞会死亡，释放出大量新制造的病毒。这些病毒在身体内扩散并感染更多细胞。
免疫系统有两种主要方式来应对病毒感染，一种是产生抗体[1]。一些被称为B细胞的淋巴细胞负责制造抗体。抗体结合到病毒上并使其失活，以防止它感染更多细胞（图1A）。你可以把抗体想象成一群足球队员，他们扑到对方球员（病毒）身上，阻止对手带球前进。
图1 - 免疫系统对抗病毒的策略
（A）B细胞释放一种叫做抗体（图中小“钳子”）的蛋白质，它们附着在病毒（图中绿色）上，阻止其进入身体的细胞内。（B）杀伤性T细胞杀死感染了病毒的细胞，防止产生新病毒来感染其他细胞。插图作者：Iris Gat。
免疫系统的另一种策略是杀死被病毒感染的细胞（图1B）。这种策略可以防止被感染的细胞产生大量的病毒副本。负责杀死病毒感染细胞的淋巴细胞被称为细胞毒性T淋巴细胞，或杀伤性T细胞（killer T cells）[2]。当杀伤性T细胞遇到被病毒感染的细胞时，它们通过在感染细胞的细胞膜上打孔形成通道，并触发被感染细胞自我毁灭的过程，即凋亡，来杀死它。
SAIXIANSHENG
自我还是非我？
免疫系统使用杀死细胞这样的极端措施来应对潜在的危险。那么免疫系统是如何知道针对哪些结构产生抗体，或者杀死哪些细胞呢？换句话说，免疫系统如何做到能在消除感染的同时，又不伤害身体本身呢？
研究表明，这是一个微妙的平衡，其核心问题是：什么是“自我”（我自己的细胞和分子），什么是“非我”（入侵者）？免疫系统正确回答这个问题至关重要。如果免疫系统无法很好地识别入侵者，就不能保护宿主免受它们的威胁。另一方面，如果免疫系统错误地将身体自己的细胞识别成了入侵者，它就可能攻击身体，造成严重损害。
免疫系统因为识别错误攻击自身引起的疾病，称为自身免疫性疾病，很多自身免疫性疾病还没有有效的治疗方法（研究人员目前正在调查引起COVID的SARS-CoV-2病毒是否在某些感染者中触发了一些罕见的自身免疫反应，这些自身免疫反应可能是我们看到的长期新冠症状的原因之一）。
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两种受体还是一种？
20世纪70年代初，当我开始研究杀伤性T细胞时，科学家们还不理解这些淋巴细胞是如何区分“自我”和“非我”的。在我们发现杀伤性T细胞在某些情况下也可以攻击“自我”分子（器官移植排斥反应中识别的移植蛋白）之后，大多数科学家认为杀伤性T细胞的表面有两种不同类型的受体（识别特异分子的蛋白质）：一种识别“自我”分子，另一种识别“非我”分子（图2A）。这种想法的核心是，“自我”分子和“非我”分子是身体中两种截然不同的元素，因而需要两种不同类型的受体来识别。
图2 – 杀伤性T细胞受体假设
（A）在我们获诺奖的发现之前，研究“辅助性”CD4+ T细胞的人普遍认为这些淋巴细胞表面有两种类型的受体，一种识别体内分子（“自我”），另一种识别外来分子（“非我”）。 （B）在我们的发现之后，最终弄清楚了所有T细胞都实际上只有一种免疫特异性受体，它识别的是身体分子发生的变化（“改变的自我”）。插图作者：Iris Gat。
我和我的同事罗夫·辛克纳吉认为情况并非如此——实际上杀伤性T细胞表面只有一种类型的受体，它识别的是“自我”分子的变化（图2B）。这个想法为免疫学的不同解释提供了可能性。随着解答这一问题的技术日益改进，最终我们的想法被证实。在讲述仅使用一种受体识别危险入侵者之前，让我先告诉你们一些引领我们做出这一发现的里程碑事件。 
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我的个人旅程：

从梦想养活世界到破译免疫机密

我17岁时决定学习兽医学。这对在澳大利亚昆士兰城市里长大的我来说，是一个奇怪的决定。但我认为学习兽医学将是一次伟大的冒险，我可以通过提高动物产量来为世界粮食供应做出贡献。在今天，由于气候变化，我们知道至少在发达国家，专注于植物产品会更好，但那时我们有不同的想法。在我的博士研究期间，我对感染如何引发疾病产生了浓厚的兴趣。因此，我开始研究绵羊和牛的感染。
我的早期发现之一就是在研究被病毒感染的羊脑时作出的。当时的科学家们刚开始认识到淋巴细胞的作用，但还不理解它们的具体运作机制。在爱丁堡，休·里德(Hugh Reid)和我证明了产生抗体的B细胞存在于被病毒感染的羊脑中，并且这些B细胞正在制造抗体抵抗病毒[3]。这是首次有直接证据表明，在被感染的组织中可以找到产生抗体的细胞。这个发现给了我很大的启发，我想更多地了解免疫细胞在组织中的作用。
在爱丁堡研究绵羊的时候，我意识到需要更多了解T细胞，因此赴位于堪培拉的澳大利亚国立大学继续研究工作。在那里，有一组在这个领域非常活跃的研究人员。我选择的实验系统是小鼠淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis，LCMV）感染。我在前人研究的基础上改进了一种技术，通过穿刺脑脊液腔以获取浸润脑部的炎性白细胞。这些白细胞主要是在LCMV感染后迁入脑和周围的膜组织（脑脊膜）的T细胞。后来，一位来自巴塞尔大学的医学毕业生罗夫·辛克纳吉（Rolf Zinkernagel）来到了实验室，我们一起开展了之后的实验。大约20年后，这些实验使我们获得了诺贝尔生理学或医学奖。
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一种识别“改变自我”的受体
我和罗夫进行了以下实验：用LCMV感染实验小鼠，在一周后（免疫反应达到顶峰时）收集小鼠产生的针对LCMV的杀伤性T细胞（图3）。我们将这些杀伤性T细胞和被LCMV感染的小鼠细胞（靶细胞）放在同一个小试管中。这些试管中的杀伤性T细胞来源的小鼠品系与靶细胞来源的小鼠品系的移植分子（在小鼠中称为H2，在人类中称为HLA）有的相同，有的不同。我们发现，针对LCMV的T细胞能够很好地杀死与其H2相同的靶细胞，而完全无视与其H2不同的靶细胞。基于这些结果，我们提出了假说：杀伤性T细胞只有一种单一受体来识别被改变的“自我”（被感染的细胞），并围绕这一假说发展了一个全新的T细胞免疫学理论。
图3 - 杀伤性T细胞是否攻击来自不同小鼠品系的细胞？插图作者：Iris Gat
换句话说，我们假设病毒改变了正常的“自我”分子——在未感染的细胞里已经存在的分子，这些分子在基因相同的小鼠中相似，而在基因不同的小鼠中不同。这些“自我”分子始终存在于宿主细胞的表面，我们推断杀伤性T细胞能察觉到由病毒引起这种“自我”分子的变化作为感染的信号，并作出反应杀死被感染的细胞[4]。
当时，我们没有实验技术来证明这个假说。但在接下来的二十年里，随着技术的进步，其他人得以证明了我们是对的[5–9]。利用新技术，他们发现细胞表面存在一种称为主要组织相容性复合体（MHC）的自身分子。当病毒侵入细胞时，病毒蛋白会被切成碎片，片段被MHC分子“托住”并展示在细胞表面（图4）。“托住”病毒片段会改变MHC分子的形状，而这种形状的变化正式杀伤性T细胞“看到” 并作出反应的东西。换句话说，T细胞通过MHC分子结构的改变来识别被感染的“改变自我”的细胞。
图4 - 杀伤性T细胞如何识别“改变的自我”？
当病毒感染细胞时，其蛋白质被切碎，碎片（图中小绿色结构）随后被带到细胞表面，由MHC分子“托住”。这些病毒碎片出现在MHC分子上会改变MHC分子的结构，杀伤性T细胞上的受体识别到这种形状的改变（“改变的自我”），从而意识到细胞已被感染。插图作者：Iris Gat。
这一理论的证实引起了我们对T细胞这一免疫系统重要部分运作方式理解的根本性转变。
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我们的发现可以改善人类健康吗？
我们对杀伤性T细胞的理解可能对医学的几个领域有所帮助。首先，这些知识可以帮助我们改进疫苗。既然我们知道免疫系统通过MHC分子“携带”的病毒片段进行识别，我们有望通过包括病毒的多种片段来制造更好的疫苗。疫苗中包含的片段越多，就越容易触发强烈的杀伤性T细胞反应。例如，一些新冠疫苗只包含了一种蛋白质的片段（称为刺突蛋白），而病毒有超过20种不同的蛋白质可能会触发杀伤性T细胞的反应。
我还花了很多精力去理解保护性、处于“休眠”状态的记忆T细胞的本质，它们在再感染时可以被“唤醒”成杀伤性T细胞。其他人则解决了如何“唤醒”已经定位到癌症组织中却看上去“睡着了”的杀伤性T细胞（这是某些癌症疗法的原理，你可以在这里了解更多[10]）。这些知识的其他用途可能还涉及找到自身免疫性疾病的新治疗方法，在这些方法中，我们可能会找到恢复走失并攻击自身细胞的T细胞和B细胞的平衡的方法。
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给年轻人的建议
我认为即使你最终不会成为一名活跃的科学家，科学训练也是非常有用的。因为作为一名受过训练的科学家，你将学会如何思考问题、处理数据、阐述论点，以及清晰地书写和传达你的想法和观点（图5）。这些是在生活中许多情况下都有用的重要技能。
（A）全面透彻地思考问题。（B）科学是一个非常广阔的游乐场。（C）如果有什么让你着迷 - 就去追求它吧！插图作者：Iris Gat.
如果你真的希望成为一名科学家，尤其是一名生物学家，那我有一些好消息要告诉你。首先，这个领域仍有许多待发现的东西。其次，生物学——特别是生物医学研究——为具有各种技能和方法的人提供了巨大的机会。有些人可能具有计算机技能，希望建立分析和连接数据的系统。有些人可能喜欢进行思想实验，并形成新的想法和理论。具有良好管理或产品开发技能的人在生物医学研究中也可以蓬勃发展。这是一个非常广阔的“游乐场”，各种类型的人都能找到自己的位置。喜欢想些办法连接起各点的人可能会尤其喜欢从事科学事业。
我想告诉你的最后一点是：如果有什么让你着迷——那就去追求它吧！尽可能深入地探究它，并做一切可能的事去追求它。你永远不会知道你的兴趣会引导你走向何方。在这个旅程中，你将获得独特的思维方式。无论你最终去哪里，这些思维方式都将为你服务。因此，与其为生活带来的不确定性灰心丧气，不如对自己的技能充满信心，相信你终有机会用到它们做振奋人心的事。
致谢：
我们感谢Steffen Jung教授对稿件提出的宝贵意见，Iris Gat提供插图，以及Susan Debad对稿件的编辑。
本文原文标题为“Killer T Cells: Immune System Heroes”，2024年1月29日首发于Frontiers for Young Minds，《赛先生》获授权独家翻译、发布中文版。点击阅读原文，即可查看英文版。
术语表：
免疫系统：体内保护我们免受感染和某些疾病的侵害的防御系统。
白细胞：免疫系统中帮助身体抵抗感染的主要参与者。
抗体：附着在病毒上使其失活的蛋白质。
淋巴细胞：负责产生抗体并杀死被感染的细胞的白细胞。B细胞和T细胞都是淋巴细胞。
细胞毒性T淋巴细胞：也称为杀伤性T细胞；杀死受病毒感染的细胞的白细胞。
细胞凋亡：清除损坏或被感染的细胞的细胞“自杀”过程。
自身免疫性疾病：身体被自身免疫系统攻击的疾病。
受体：细胞表面的蛋白质，与形状匹配的特定分子结合，引起细胞应答。
免疫学：研究免疫系统功能的一门学科。
主要组织相容性复合体（MHC）：一种在细胞表面的自身分子。 
参考文献：
[1] Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., and Walter, P. 2002. Molecular Biology of the Cell. New York, NY: Garland Science p. 4.
[2] Andersen, M. H., Schrama, D., thor Straten, P., and Becker, J. C. 2006. Cytotoxic T cells. J. Investig. Dermatol. 126:32–41. doi: 10.1038/sj.jid.5700001
[3] Doherty, P. C. 1970. Studies in the experimental pathology of louping-ill encephalitis (Doctoral dissertation). Edinburgh: University of Edinburgh.
[4] Zinkernagel, R. M., and Doherty, P. C. 1979. MHC-restricted cytotoxic T cells: studies on the biological role of polymorphic major transplantation antigens determining T-cell restriction-specificity, function, and responsiveness. Adv. Immunol. 27:51–177. doi: 10.1016/S0065-2776(08)60262-X
[5] Townsend, A. R. M., Rothbard, J., Gotch, F. M., Bahadur, G., Wraith, D., and McMichael, A. J. 1986. The epitopes of influenza nucleoprotein recognized by cytotoxic T lymphocytes can be defined with short synthetic peptides. Cell 44:959–68. doi: 10.1016/0092-8674(86)90019-X
[6] Brown, J. H., Jardetzky, T., Saper, M. A., Samraoui, B., Bjorkman, P. J., and Wiley, D. C. 1988. A hypothetical model of the foreign antigen binding site of class II histocompatibility molecules. Nature 332:845–50. doi: 10.1038/332845a0
[7] Garcia, K. C., Degano, M., Stanfield, R. L., Brunmark, A., Jackson, M. R., Peterson, P. A., et al. 1996. An αβ T cell receptor structure at 2.5 Å and its orientation in the TCR-MHC complex. Science 274:209–19. doi: 10.1126/science.274.5285.209
[8] Garboczi, D. N., Ghosh, P., Utz, U., Fan, Q. R., Biddison, W. E., and Wiley, D. C. 1996. Structure of the complex between human T-cell receptor, viral peptide and HLA-A2. Nature 384:134–41. doi: 10.1038/384134a0
[9] Wieczorek, M., Abualrous, E. T., Sticht, J., Álvaro-Benito, M., Stolzenberg, S., Noé, F., et al. 2017. Major histocompatibility complex (MHC) class I and MHC class II proteins: conformational plasticity in antigen presentation. Front. Immunol. 8:292. doi: 10.3389/fimmu.2017.00292
[10] Leach, D. R., Krummel, M. F., and Allison, J. P. 1996. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 271:1734–6. doi: 10.1126/science.271.5256.1734
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