图片来源：Pixabay
你第一感觉的答案是什么？
撰文 | clefable
审校 | 冬鸢
几乎所有人都逃不脱一种病毒的感染，而一旦感染它，很可能会持续终生。一个坏消息是，它的传染性很强，可以通过几乎所有的体液传播，包括精液、唾液、尿液、母乳和血液，也就是说，感染者周围的人很容易遭殃。不过，也有一个好消息：如果不是免疫力低下的人，它对你几乎没有影响。这种病毒就是人巨细胞病毒（HHV-5）。
此刻，HHV-5或许就生活在你我体内，不过这次故事的主角并不是它，而是一类看似离我们很远的病毒——黄病毒（flavivirus），其中我们较为熟悉的是寨卡病毒和登革病毒。不过有一种黄病毒离我们非常近——1871年首次在日本被发现的乙脑病毒（Japanese encephalitis virus，JEV）。
寨卡病毒 图片来源：维基百科
JEV感染者的发病过程和登革病毒有点类似，先是发热、头痛，感到不适等，持续大概1至6天。随后，在250个感染者中会有1人出现更明显的症状——严重的急性脑病，症状包括颈部僵硬、昏迷、偏瘫和抽搐等，一旦发展到这一地步，感染者的死亡率就高达约30%，这时也没有对应的药物来救治了。而存活下来的人中又有40%会出现终身神经缺陷，例如出现永久性智力损伤、耳聋或癫痫等症状。
这种病毒长期威胁着东亚、东南亚以及西太平洋地区的人群，不过包括我国在内的很多国家已通过接种疫苗，控制住了这种病毒的传播。不过据估计，如今全球每年仍有6.8万例临床JEV病例，其中约1.7万人会死亡。
装死是一种策略

黄病毒可能比你更了解你的机体。在漫长的演化中，它们学会采用一种“装死”的策略来迷惑并感染人体细胞，这个过程被称为“病毒性凋亡模拟”（viral apoptotic mimicry）。试想一下，在我们的身体内时常有进入程序性死亡的细胞。它们绝大多数在死亡时，都很“乖顺”：它们会产生磷脂酰丝氨酸（PS），将其放到自身的表面，这个举动就像是在细胞膜上竖了一面表明“将死身份”的旗。这样免疫细胞就会辨认出它们，将它们内吞，以此让它们消失。
而黄病毒的表面也有PS，因为它们的感染对象正好是免疫细胞，而通过这种方式模仿将死的细胞，它们便可以被免疫细胞识别并内吞——这样，它们也达到了入侵的目的。不过，这些病毒的最终目标并不仅是在一位感染者体内繁衍生息，它们会设法在人群中扩散。
可以通过PS脱羧酶，将病毒表面的一种磷脂PS转化为另一种磷脂PE，这样黄病毒感染细胞的数量会降低。图片来源于论文
我们常听说吸血的埃及伊蚊和白纹伊蚊会传播黄病毒，从而威胁大规模的人群。不过，相比于HHV-5病毒，黄病毒在通过体液传播方面的能力，其实差很多，而其中最根本的原因是我们的体液在保护我们。
近期，在一篇发表于《自然·微生物学》（Nature Microbiology）的研究中，德国乌尔姆大学医学中心的教授Janis A. Müller的研究团队表示，尽管一些病毒存在于人的唾液、乳汁或精液中，但它们很少通过接吻或性行为传播。例如，乙肝病毒就极少通过唾液传播，而我们熟悉的艾滋病病毒（HIV-1）也主要通过精液和血液等传播，而新冠病毒（SARS-CoV-2）则是通过气溶胶传播。
这里不得不提令人望而生畏的埃博拉病毒（EBOV）。它的可怕不仅体现在感染人后有极大的破坏力，还在于它能通过各种体液传播，包括感染者或感染动物的血液、唾液、泪液、汗液、尿液，以及呕吐物和排泄物等。这些体液均具有高度的传染性，只要接触了就可能被感染。这也是为何埃博拉感染者使用过的物品，通常会被焚烧、掩埋处理。
图片来源：Pixabay
Müller领导的是一个年轻的研究团队，他们主要关注人体内对抗黄病毒的先天免疫机制，而在发表于《自然·微生物》的这篇论文中，他们就讲述了人体各种体液抑制黄病毒的方法。虽然，我们还暂时搞不定HHV-5、EBOV等传染性极强的病毒，不过这些新的发现无疑可以让我们更了解病毒的多样性。
小小囊泡，很有竞争力

现在如果让你直接来排名，你会觉得精液、唾液、尿液、母乳和血液，哪种体液更能抑制黄病毒入侵人体？我猜其中一个答案中，唾液应该会比较靠前，血液最后，而另外3种有点看不出来（很欢迎在评论区写出你最先猜的答案~）。
现在先让我们回归正题，看看Müller当时的研究想法。在了解黄病毒科“装死”的入侵方式后，Müller和同事首先想到可以制造一些PS-脂质体（也就是脂质体的表面有PS），来和寨卡病毒竞争。这种竞争有点像抢票，票的数量是一定的，而一旦涌入更多的人，就能让原来抢票的人只能抢到更少的票。也就是说，PS-脂质体会和寨卡病毒竞争免疫细胞上的PS受体，进而抑制病毒入侵。
被病毒入侵的血液 图片来源：Pixabay
他们制造并测试了这样的脂质体，并用PC-脂质体作为对照组（PC为磷脂酰胆碱，和PS都属于磷脂）。测试的结果不出所料，PC-脂质体对寨卡病毒的感染没有丝毫影响，而PS-脂质体可以抑制病毒的感染，且具有剂量依赖性。当1毫升液体中，PS-脂质体含量达到超过25 mol%，且脂质体浓度达到~2×10⁹颗粒时，就可以抑制50%的病毒入侵。
随后他们转念一想，在人的体液中会不会也有类似的脂质体呢？比如，细胞常会分泌一些囊泡，它们是否也能像这样干扰病毒感染呢。很快，他们就收集了人类的精液、唾液、尿液、母乳和血液中的内源性囊泡（EV），并发现在除血液之外的其他体液中，PS都是囊泡中含量最高的脂类，在精液和尿液的囊泡中占比分别达到57.5 mol%和56.3 mol%，在唾液和母乳中含量居中，为31.3 mol%和17.3 mol%，而血液中仅为0.1 mol%。（你猜对答案了吗？）
值得注意的是，在精液中，PS最为丰富。有2种PS是精液和尿液囊泡中最丰富的脂质分子，占比达到了20%，此外是其他的脂类物质，包括PC（在血液囊泡中，高达17.7mol%）、鞘磷脂（SM，在母乳中高达24.6mol%）和磷脂酰乙醇胺（PE，在母乳中高达18.8mol%）。此外，PE这种磷脂，还能协同增强PS和免疫细胞上PS受体的结合能力，这种现象在唾液和尿液中最为明显。相比之下，血液中的囊泡PS和PE水平都较低，而囊泡中的PC比唾液和精液高了约3倍。
很统一的ban策略
研究人员还发现，在实验室给登革病毒和西尼罗河病毒（也属于黄病毒科），施加生理浓度的含PS的囊泡，可以有效抑制病毒感染。不仅如此，这些囊泡也对其他病毒科的病毒有效，例如基孔肯雅病毒（Chikungunya virus，CHIKV）、埃博拉病毒和水疱性口炎病毒（VSV）。这也意味着，对于那些模仿凋亡感染细胞的病毒，多种富含PS-囊泡的体液会通过抑制病毒感染，进而在先天防御中发挥作用，具有广谱的抗病毒作用。
这解释了为什么很多黄病毒科的病毒会主要通过血液，以及摄食血液的节肢动物传播，而不是直接的人与人接触传播。而对于那些不采取类似的方式，而是利用其他受体感染细胞的SARS-CoV-2、HIV-1、疱疹病毒（HSV ）以及人巨细胞病毒（HCMV），这些囊泡也就没有了抑制作用。
在黄病毒中也有一个例外，研究人员表示，其中的丙型肝炎病毒（HCV）除了模仿凋亡外，它感染细胞还会用到其他的受体，而这些受体或在病毒入侵中起到了主要作用，因此，囊泡对HCV也失去了效果。
参考链接：
https://www.nature.com/articles/s41564-024-01637-6
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/japanese-encephalitis
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