肺动脉高压“first-in-class”疗法Sotatercept获FDA批准上市
Sotatercept是一种“First-in-class”激活素受体IIA-Fc型(ActRIIA Fc)融合蛋白,由人Activin受体IIA的胞外结构域与IgG1的Fc结构域融合而成,可以结合和捕获TGF-β家族配体(TGF-β配体陷阱),恢复肺动脉壁和右心室重构相关的促增殖(ActRIIA/Smad2/3介导)和抗增殖(BMPRII/Smad1/5/8介导)信号通路之间的平衡,从而调节PAH的基础血管细胞增殖。
默沙东研究实验室心血管和呼吸治疗领域全球临床开发副总裁Mahesh Patel博士表示,Sotatercept让我们如此兴奋的原因在于其解决了肺动脉血管壁增厚的根本问题,可以更直接地治疗疾病,给患者带来真正深远的益处。
Sotatercept注射可由患者或照护者在医疗保健提供者的指导、培训和随访下进行。推荐的起始剂量为0.3 mg/kg;推荐的目标剂量为每3周0.7 mg/kg。由于Sotatercept可能导致血红蛋白升高,红细胞增多,还可能降低血小板计数并导致严重的血小板减少症。如果患者血小板计数<50,000/mm³,则不建议启用Sotatercept治疗。
FDA此次批准主要基于III期STELLAR试验。STELLAR试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组关键3期试验,共纳入324例成人PAH患者(WHO 1组),评估了在标准背景治疗基础上Sotatercept与安慰剂治疗的疗效和安全性。
研究结果显示,Sotatercept达到了主要疗效终点,与基线相比,24周时6分钟步行距离(6MWD)的改善具有统计学和临床意义(图1;表1)。
图1 主要终点
在9项次要疗效指标中,8项达到了统计学显著性改善,包括6MWD、NT-proBNP水平、WHO功能分级(WHO FC)或维持WHO FC II、死亡时间或首次出现临床恶化事件(TTCW)等;唯一未能改善的指标是PAH-SYMPACT问卷的认知/情绪影响领域的得分(表1)。Sotatercept的总体安全性与2期试验结果基本一致。
表1 主要和次要终点
该研究结果已于2023年美国心脏病学会和世界心脏联合会的联合科学会议上发表,并同期发表于《新英格兰医学杂志》。
参考文献:
[1]Megan Brooks. FDA OKs Sotatercept, First-in-Class Agent for Pulmonary Arterial Hypertension. Medscape. March 27, 2024.
[2]Isabella Hornick. FDA approves sotatercept for pulmonary arterial hypertension. Healio. March 27, 2024.
[3]Marius M Hoeper, David B Badesch. et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2023 Apr 20;388(16):1478-1490.
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