中药注射剂的再评价难度虽大，却势在必行。
撰文 | 凌骏
近日，一款年销售额曾破10亿元的抗肿瘤中药注射液遭遇停产，并召回已出售的药品。
4月13日，益佰制药披露公告，公司收到贵州省药品监督管理局出具的《行政处罚告知书》，旗下独家产品艾迪注射液涉嫌在提取过程中部分工序未严格按照工艺规程进行操作，不符合《药品生产质量管理规范》的规定，依法立案调查。
4月19日，益佰制药再次发布“关于收到贵州省药品监督管理局《行政处罚决定书》及《行政监管措施通知书》的公告”，被通知立即暂停生产、销售艾迪注射液产品。
据了解，艾迪注射液应用于临床已有20余年，主要成分是斑蝥、人参、黄芪、刺五加，适应证涵盖原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等。在2023年的国家医保药品目录中，它是6款抗肿瘤中药注射液之一。
年销售额破10亿元
艾迪注射液是益佰制药于1996年上市的原研中药抗肿瘤复方注射剂，根据公司2016年年报介绍，其为秘密级国家秘密技术、国家中药二级保护品种。
据“财新网”报道，公司创始人之一窦啟玲曾在2012年一次采访中称，因为艾迪注射液的诞生，益佰有了最初的中药注射液生产设备和检测仪器。“那时候的艾迪刚刚起步，产品质量还不是太稳定，经过反复的试验和改进，如今的艾迪已成为益佰销售10个亿的台柱。”
但此次的处罚正是针对质量问题。
《行政处罚告知书》显示，艾迪注射液前提取过程中部分工序未严格按照工艺规程进行操作；药材斑蝥未经净制直接投料煎煮提取；批生产记录中部分工序步骤记录不准确，生产记录保存不齐全，填写的内容不完整，不能保证每批产品生产过程可追溯；生产记录存在涂改但无修改人员签名并说明理由；在未经确认的冷库存放关键物料提取液，对冷库是否达到储存条件未进行评估。
这也不是艾迪注射液第一次被曝面临质量问题，早在2015年，江西省药监局发布当年第2期药品质量公告，曝光了一批“问题药品”，艾迪注射液因可见异物而上榜。但也是那一年前后，艾迪注射液销售势头迅猛，是年破10亿元级别的抗肿瘤中药产品。根据PDB药物综合数据库，2012年艾迪注射液跻身样本医院抗肿瘤药物TOP10榜单。
但随着创新抗肿瘤生物药、靶向药接连问世，以及医保政策等因素的影响，艾迪注射液近年来销量和营收均出现下滑。2015年年底，艾迪注射液分别被原安徽省和云南省卫计委列入重点药品监控目录和辅助治疗药品目录。
根据公司年报，2017年起艾迪注射液销售量逐年递减，2021年、2022年、2023年的营业收入分别为6.93亿元、4.80亿元、4.73亿元，占公司整体营业收入的比例分别为20.71%、17.57%、16.77%。
安全吗？有效性如何？
“医学界”查阅发现，2012年三明医改启动之初曾将129种辅助性、营养性且历史上疑似产生过高额回扣的药品品规，列为第一批重点跟踪监控对象，艾迪注射液榜上有名。2019年7月15日，内蒙古自治区兴安盟公立医疗机构药品集中采购平台则发布了《兴安盟已停止使用的55种辅助用药目录》，艾迪注射液名列其中。
根据药品的主要成分，《爱（艾）迪注射液的药效与应用》一文指出，斑蝥以毒攻毒而达散结祛邪作用，人参大补元气，黄芪益气健脾，刺五加可补虚安神，“四药共奏扶正祛邪之功效”，广泛应用于中晚期肿瘤治疗。
原发性肝癌和肺癌是艾迪注射液的两大主要适应证，2024年修订的《原发性肝癌诊疗指南》提示其可用于肝癌手术切除后的辅助治疗。该推荐援引的是2018年一项涵盖66例中晚期原发性肝癌患者的临床观察，指出观察组无进展生存期和3年生存率高于对照组。
但和大多数中药类似的是，虽然有不少小型研究证明潜在机制和临床益处，但始终缺乏大规模、多中心的高质量随机对照试验。另一方面，艾迪注射液的实际临床应用范围，也远超说明书中适应证标准，几乎不局限癌种。
2016年，厦门大学附属中山医院药学部相关学者在《我院125例艾迪注射液用药点评》中指出，艾迪注射液自上市以来并未进行大样本、多中心临床对照研究，且国内许多文献临床试验方法学和报告质量较低，尚不能为其临床应用提供可靠的依据，同时该院存在超适应证用药、使用疗程不规范、溶媒用量不适宜等问题。
2022年，北京中医药大学团队则在国际期刊发表论文，绘制了艾迪注射液治疗癌症的系统评价。该论文纳入了52项艾迪注射液辅助治疗系统评价和/或荟萃分析，涉及肺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、淋巴瘤、乳腺癌、食管癌等多个领域。
结果显示，联合放、化疗或靶向治疗后，艾迪注射液对患者生存率、生活质量等显示出额外的有益效果，但也表示这些研究要么被评估为低质量，要么被评价为方法学质量极低。论文指出，考虑到目前证据质量普遍较低，有必要进一步开展高质量的临床随机对照试验，特别是在最常见的肝癌和肺癌人群中，有必要确定其有益效果。
不仅仅是有效性不明确，由于不良反应高发，近年来围绕中药注射剂的批评声音一直不断。根据最新发布的《国家药品不良反应监测年度报告》，2023年药品不良反应报告中，涉及怀疑药品262.7万例次，中药占比12.6%，其中三成的中药不良反应来自注射剂。
2009年我国启动了中药注射剂的再评价工作，但药品上市后再评价工作此前在我国无经验可循，尤其还涉及中药注射剂这一独特的存在，评价过程几经中断、重启。“中药注射剂是我国特有产品，由于特定的年代原因和组成等原因，临床有效性数据、安全性数据缺乏，化学成分复杂，药效物质不清楚，因此中药注射剂的再评价难度虽大，却势在必行。”2017年，南京江宁区政协委员、中国药科大学中药学院副院长寇俊萍曾指出。
“医学界”查阅发现，益佰制药最早于2015年启动了“10万例艾迪注射液上市后安全性真实世界再评价研究”和“艾迪注射液真实世界研究”。2017年湖北武汉科技大学附属孝感医院发布的一项涵盖2173例患者的评价结果显示，不良反应发生率为1.89%，以皮肤、中枢及神经系统和呼吸系统常见，建议厂家及时完善说明书。
目前，艾迪注射液已进行了说明书安全性信息的修订，新版注意事项中提示，本品不良反应包括过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用，使用者应接受过敏性休克抢救培训。2023年的国家医保目录中也特别标明，艾迪注射液限二级及以上医疗机构癌症患者。
根据益佰制药2023年年报，公司仍在推进艾迪注射液安全性再评价研究、质量标准提升研究，但未有更多信息披露。
“艾迪注射液停止生产将对公司经营业绩产生重大不利影响，具体影响程度以公司披露的定期报告数据为准。”《行政处罚告知书》称，未来是否生产具有不确定性。
来源：医学界
责编：田栋梁
编辑：赵   静
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