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撰文 | Katherine J. Wu
翻译 | 朱心怡
审校 | clefable
在任何一次聚会中，我都会选择喝加了酸橙汁的苏打水。我从来都没有喝醉过，甚至也没有喝完过一整杯酒。唯一一次我差点喝醉，是在一次学术活动上，我喝下半杯热红酒后，心率随之开始飙升，我感觉头晕目眩、脸色发红，最后跌倒在一位大学教授面前。
我对酒精的排斥完全归咎于我的基因，就像大约5亿人一样——其中大多数人都是东亚血统，我携带着一种名为ALDH2*2的基因突变，这导致我体内无法产生完整的醛脱氢酶2，进而无法分解酒精代谢产生的有毒成分。所以每次我一喝酒，各种有毒的醛类就会在我的体内积聚，而发红的的脸色会向周围人宣布我所处的困境。
从进化逻辑上来看，我和其他有酒精性脸红（alcohol flush）的人本不应该存在。酒精并不是人体内醛类物质的唯一来源。我们自身的细胞也会自然产生这些化合物，如果不及时清除，它就会对我们的DNA和蛋白质造成破坏。所以即使不饮酒，有酒精性脸红的人体内也会有额外的毒素，让他们更可能出现一系列健康问题，包括食管癌（esophageal cancer）和心脏病。然而，在两千年的时间里，这类人群（包括我在内）却带着这个巨大的基因包袱增长到了5亿人。
美国纽约大学的微生物学家Heran Darwin认为，其原因可能与另一条进化逻辑有关——虽然醛类会对我们的身体造成威胁，但它们也会攻击我们体内的病原体。正如Darwin和同事在一次会议上指出的，携带ALDH2*2的人或许特别擅长抵抗某些病原体，包括导致结核病的致病菌（这也是近代史上最大的传染性杀手之一）。
这项研究已发表于《科学》（Science）杂志，但是尚未得到其他科学家的实验验证。想要验证是结核病或任何其他病原体导致携带ALDH2*2突变的人数增加，可能都会很困难。但正如几位专家所说，如果传染病可以部分解释大规模酒精性脸红人群的存在——那么这个在人类中非常常见的基因突变的秘密，或能被进一步揭开。
科学家们早就意识到醛类物质会破坏DNA和蛋白质。牛津大学研究ALDH2*2突变的分子生物学家Ketan J. Patel说，这些化合物致癌，会“破坏生命的结构”。他为这项发表于《科学》的新研究撰写了一篇评论文章。多年以来，许多研究人员对这些化学物质不屑一顾，认为它们是人体日常代谢产生的垃圾。人体产生这些化学物质是自然新陈代谢的一部分，这些化合物也会在感染或炎症期间积累，是人体产生的一些有毒化学物质的副产品。而这些醛类物质通常也会像很多微小的有害物一样，被我们的分子清理系统清除掉。
Darwin和同事确信应该对这些化学物质进行更多的研究。当他们将醛类物质添加到实验室的培养物中后，它们在数天内杀死结核分枝杆菌。在此前的研究中，Darwin的研究团队还发现，醛类物质——包括由细菌自身产生的醛类物质——可以让结核分枝杆菌对一氧化氮（人类遭受感染时产生的一种具有防御作用的化合物）和铜（能破坏许多与其接触的微生物）极度敏感。
该研究团队仍然在梳理醛类物质发挥抗菌作用的多种方式。不过，Darwin表示，她认为对这种化学物质敏感的病原菌正在醛类的作用下接连死去。这也让醛类变得更有价值。也许我们祖先的身体意识到了这些化学分子普遍的破坏力，并开始有目的地将它们用到人体的防御系统中。美国华盛顿大学（University of Washington）的微生物学家约书亚·伍德沃德（Joshua Woodward）一直在研究醛类物质的抗菌作用，他说：“这是免疫系统在利用化合物的毒性。”
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目前已经发现一些特定的细胞有利用醛类的迹象。加州大学伯克利分校的微生物学家和免疫学家Sarah Stanley与Darwin共同负责了这项研究。她发现当免疫细胞接收到某些化学信号——表明人体被感染时，它们会加快一些产生醛类物质的代谢途径。最近，研究人员还发现相同的信号会促使免疫细胞内醛脱氢酶2的水平降低——而这种酶正是那些有酒精性脸红的人无法产生的。
如果限制这种酶是细胞增加毒素供应，并为病菌攻击做好准备的一种方式，这对ALDH2*2携带者来说可能是个好消息，毕竟他们产生的醛类物质更难被清除掉。在模仿酒精性脸红人群的实验中，研究人员清除了一种小鼠的ALDH2基因，然后用结核分枝杆菌感染它们，结果发现这些动物肺部积聚的细菌会更少。
但是，突变小鼠体内醛的积累不足以使它们对结核病完全免疫。加州大学伯克利分校的免疫学家Russell Vance一直在与Darwin和Stanley合作推进这个项目。他告诉我，在对抗这种致命疾病时，即使增加一个小的防御功能也能带来巨大的优势。目前，Darwin很感兴趣的是，在感染过程中，结核分枝杆菌对醛类物质很敏感是否可以发挥杠杆作用。她告诉我，或许可以在抗生素治疗方案中加入抗乙醛脱氢酶的药物Antabuse，来达到类似ALDH2*2基因突变带来的效果。
数位专家都表示，如果可以将这些结果与5亿人体内存在的ALDH2*2联系起来，将是一个更大的飞跃。目前，已有研究揭示了这种关系：Darwin和Stanley的团队发现，在越南和新加坡的一个队列中，携带这种突变的人不太可能患结核病，这一结果至少与韩国进行的另一项研究相呼应。但是，瑞士热带和公共卫生研究所的进化遗传学家Daniela Brites告诉我，这种联系仍然不甚可靠。她指出，其他一些寻找结核病遗传学易感性或抵抗性的研究，并没有涉及到ALDH2*2——这也表明其中的联系可能很微弱。
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不过，这项新研究的团队的大体想法仍有可能实现。“他们绝对是在正确的方向上努力，”Patel告诉我。纵观人类史的大部分时期，传染病一直是影响人类生死的最强烈因素——它们造成的影响如此之大，以至于在人类的基因组上留下了明显的伤疤。例如，在非洲部分地区的人群中普遍存在一种可能导致镰状细胞性贫血的基因突变，它可以帮助人们抵抗疟疾。
Patel说，ALDH2*2的情况可能与上述案例类似。他确信某些感染病原体——也许是其中的几种——让人类在保留基因突变的过程中发挥了主要作用。具有极大破坏力的结核分枝杆病可能是候选的感染病原体之一。几年前，伍德沃德实验室的研究表明，醛类物质也能对一些细菌病原体，例如金黄色葡萄球菌和弗朗西斯菌Francisella novicida，起到一定的作用。
研究ALDH2*2多年的斯坦福大学遗传学家Che-Hong Chen认为罪魁祸首可能根本不是细菌本身。Chen指出，这种基因突变是阻碍饮酒的一个相当大的因素——戒酒的人（当然并非所有人）确实避免了很多潜在的肝脏问题。所以，从另一个角度来看，我这种基因异常可能没有想象的那么糟糕，因为它有更大的价值。
翻译链接：
https://www.scientificamerican.com/article/how-much-energy-would-it-take-to-blow-the-earth-to-smithereens/
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关键词
基因突变
脱氢酶
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