肥厚型心肌病(HCM)是一种以心室壁增厚为主要特征的原发性心肌病。作为一种慢性、多为进展性心脏疾病，HCM可导致心衰、卒中、心脏性猝死(SCD)等急慢性并发症，严重影响患者预后和生活质量1。然而，HCM的治疗缺乏针对疾病发生发展根本原因的药物，患者亟需创新的治疗手段2。
近日，玛伐凯泰EXPLORER-CN研究中患者报告健康状况的堪萨斯城心肌病调查问卷量表(KCCQ)结果亮相2024美国心脏病学会(ACC)年会。研究结果显示，玛伐凯泰可有效改善中国梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)患者健康状况。会后医脉通有幸邀请到EXPLORER-CN研究者、北京协和医院国际医疗部主任田庄教授深度解读了KCCQ结果，共同探讨HCM的治疗前景。
专家简介
田庄 教授
主任医师，博士研究生导师
北京协和医院国际医疗部主任
  • 1999年7月毕业于中国协和医科大学，获博士学位，之后进入北京协和医院工作。
  • 主持十四五国家重点研发计划、科技部雄安新区科技创新专项任务、北京自然科学基金。承担多项国家重点研发计划。
  • 社会任职：中华医学会心血管病学分会心衰学组委员；中华医学会罕见病学分会委员；中华医学会临床药学分会委员；北京医学会临床药学分会副主任委员；中国医师协会心血管内科医师分会心血管精准医学与罕见病学组副组长等。
现有疗法非特异性
HCM患者存在重要的未被满足的需求
目前，oHCM的治疗方式为药物治疗和手术或介入治疗等侵入性治疗手段。田庄教授指出“根据左心室流出道(LVOT)压差，HCM分为梗阻性肥厚型心肌病和非梗阻性肥厚型心肌病。与非梗阻性肥厚型心肌病患者相比，梗阻性肥厚型心肌病患者临床症状更重，发生心衰、心律失常等并发症和猝死风险也更高。然而，目前梗阻性肥厚型心肌病的治疗方法只能减轻症状，并不能改变疾病的进展，临床治疗面临诸多挑战，亟需针对疾病发生发展根本原因的药物。”
药物是HCM 的首选治疗方式，目前我国临床应用的均为非特异性治疗药物，包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂等。这些药物虽可带来不同程度的梗阻缓解，但无法阻止疾病进展，对oHCM效果有限。田庄教授表示“当前的 HCM 药物治疗主要通过减慢心率和抑制心肌收缩力减少心排血量，这些治疗方法存在患者耐受性的问题，不能很好的缓解患者症状及提高患者运动耐量，难以改善患者生活质量。”
此外，田庄教授强调,“除药物治疗方法外，虽然对于HCM我们还有一些非药物的侵入性治疗手段，但手术或介入治疗等侵入性治疗手段难度高，并且有手术并发症的风险，患者的接受度并不高，限制了其可及性。”
探索永无止境
玛伐凯泰靶向HCM核心病理生理机制
长期以来，全球HCM患者在治疗方面存在重要的未被满足的需求。直到2022年4月玛伐凯泰正式获得美国食品和药品监督管理局（FDA）批准上市，HCM的药物治疗迎来了革命性的突破。田庄教授指出：“HCM从机制上讲存在肌动蛋白‑肌球蛋白横桥过度形成，导致心肌细胞过度收缩、舒张受限以及能量代谢异常等改变。玛伐凯泰靶向此HCM疾病的核心病理生理机制，通过选择性降低心肌肌球蛋白重链的 ATP 酶活性，可逆地抑制肌球蛋白-肌动蛋白横桥的过量形成，同时促使整个肌球蛋白群体转向节能的超松弛状态，从而抑制心肌过度收缩、改善舒张功能及能量代谢。这从根本上治疗HCM患者发生梗阻的病因，因此在有效降低左心室流出道压差的同时，不会影响心脏生理收缩，从而有效改善患者运动耐量和健康状况。”
作为首个针对HCM核心病理生理机制的心肌肌球蛋白变构抑制剂，近年来，玛伐凯泰用于oHCM治疗有不少高质量Ⅲ期临床研究问世。其中EXPLORER-CN研究3是由北京协和医院张抒扬教授牵头开展的一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床注册研究，纳入我国12 个中心的 81例有症状的oHCM患者，所有患者通过交互式反应系统(IxRS)按2:1的比例随机为玛伐凯泰组(n=54)和安慰剂组(n=27)治疗30周后，评估玛伐凯泰治疗中国成人oHCM患者的疗效和安全性。
EXPLORER-CN研究显示，玛伐凯泰相比安慰剂可显著改善中国oHCM成人患者的临床症状、缓解LVOT梗阻、改善心室壁应力和心脏损伤生物标志物、改善心脏结构，且患者总体耐受性良好。田庄教授指出“在第30周时，玛伐凯泰组Valsalva LVOT峰值压差较基线下降超过50mmHg，与安慰剂相比组间差异达−70.29 mmHg(P值＜0.001)，这是一个相当大的改善。此外，玛伐凯泰组心室壁应力和心肌损伤相关指标也得到了有效降低。同时玛伐凯泰组患者的左心室射血分数（LVEF）在研究期间均保持稳定，没有患者发生LVEF下降至小于50%。这些研究结果支持了玛伐凯泰在中国患者人群中的有效性和安全性。”
全面改善健康状况
玛伐凯泰用于HCM治疗未来可期
在近日召开的2024美国心脏病学会(ACC)年会上，EXPLORER-CN研究中患者报告健康状态的堪萨斯城心肌病调查问卷量表(KCCQ)的详细数据正式公布。该研究结果进一步丰富了玛伐凯泰用于我国oHCM治疗的循证证据。
此次大会公布的患者报告健康状况23个项目的KCCQ评分(KCCQ-23，包括症状、躯体功能、社会功能及生活质量）结果，评估玛伐凯泰对于中国oHCM患者健康状况的影响，评估指标包括30周时KCCQ-23总体症状评分(TSS)、临床总结评分(CSS)和整体汇总评分(OSS)较基线变化。研究结果显示，在第30周时，与安慰剂相比，接受玛伐凯泰治疗患者KCCQ-23评分显著提高，其中CSS组间最小二乘均值(LSM)差异为10.2(95%CI: 4.4-16.1;P<0.001)，TSS为10.3 (95%CI: 3.1-17.5;P=0.006)，OSS为9.8 (95%CI: 3.4-16.2;P=0.003)(表1)。
表1. 30周时KCCQ-23评分较基线变化
此外，研究还基于既往报告的具有不同程度临床意义改变阈值(提高5分、10分和15分)进行分组，比较不同阈值范围两组患者比例情况。结果发现，在第30周，与安慰剂相比，玛伐凯泰治疗患者在所有KCCQ-23评分(TSS、CSS和OSS)中达到具有不同程度临床意义变化阈值的患者比例均更高 (图1)。
图1. 30周时既往报告的有不同程度临床意义变化阈值的患者比例
谈及EXPLORER-CN研究的KCCQ分析结果，田庄教授表示：“oHCM的主要治疗目标包括改善症状、身体功能和生活质量等，让患者活得更长、更好，所以通过治疗切实改善患者的健康状况和生活质量对于HCM患者来说至关重要。此次发布的(KCCQ)结果证实，玛伐凯泰治疗能够显著改善oHCM患者的健康状况和健康相关的生活质量，这与EXPLORER-CN主研究中LVOT压差等生理学指标的显著改善相一致。尽管目前还缺乏关于心血管事件和死亡率的数据，但从现有玛伐凯泰降低LVOT压差，改善患者健康状况和健康相关的生活质量的研究结果及其机制来看，其很可能降低患者未来发生心血管不良事件乃至死亡的风险，为oHCM患者远期预后带来更多的改善。”
玛伐凯泰是首个靶向HCM核心病理生理机制的创新药物，EXPLORER-CN研究结果及最新发布的KCCQ数据均证实其在中国oHCM人群中有较好疗效，可有效降低左心室流出道压差、缓解患者临床症状，改善患者生活质量和心功能。玛伐凯泰基于其临床研究数据以及独特的作用机制，有望为更多中国HCM患者带来新的治疗选择。
参考文献：
1. 国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会,等.中华心力衰竭和心肌病杂志.2022;6(2):80-105.
2. Maron BJ, Desai MY, et al. J Am Coll Cardiol. 2022 Feb 1;79(4):372-389.
3. Tian Z,Li L,Li X,et al. JAMA Cardiol. 2023 Oct 1;8(10):957-965.
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