注射肝细胞,患者长出新肝脏,这不是科幻,医生正在这么做
撰文丨凌骏
含有5000万个肝细胞的细胞溶液
用淋巴结“孵化”肝脏
器官再生
LyGenesis目前的产品管线
“最常规的做法之一是传统的组织工程方案,即先用生物材料搭建一个人工的模拟组织基质结构的‘框架’,然后在框架中植入功能细胞,通过体外或体内的培育,使这一结构发育成有功能的组织或器官。”
“但这一方案始终未能在肝脏这一类大型复杂器官的再生中获得突破,其中最核心的挑战是血管化,即如何在人工培育组织中生成足够的功能完善的血管,并与人体循环系统整合。”董磊说。既然难以“制造血管”,科学家随后将目光转向利用自体组织。《浅析类器官与肝脏再生研究进展》一文指出,可在肠系膜、脾脏或肾包膜下进行异位移植,这些类器官可形成具有功能性血管的独立“迷你肝脏”单元,新生血管自发地整合到宿主的血管系统中。LyGenesis联合创始人Eric Lagasse博士就是其中一员。2012年,他和团队在《自然·生物技术》发布研究,表明将肝细胞注射到小鼠淋巴结12周后,重新长出了肝块,小鼠也从致命的肝功能衰竭中缓解。“人体有超过500个淋巴结,淋巴结内具有良好的血供环境,有一些独特的组织构造,比较适合用于组织再生。”董磊说。为了进一步推进临床转化,2017年LyGenesis公司正式成立,并接连在小鼠、猪和狗的淋巴结中培育出了迷你肝脏。在猪的迷你肝脏中,Eric Lagasse团队发现了运输胆汁的细胞。在小鼠实验中,团队发现如果受损的原位肝剩余足够的健康组织,一些新植入的肝细胞会从淋巴结迁回,帮助原肝再生和愈合。此时,新的迷你肝脏会对应缩小,使肝脏组织的总量保持平衡。2020年,美国FDA批准了此次临床试验。但根据《自然》报道,目前还不清楚人类的“迷你肝脏”到底会长到多大。同时,针对不同类型的肝病,需要用到多少个淋巴结,长出几个肝脏,还需要进一步评估。根据研发团队的预测,迷你肝脏只要能起10%-30%的原肝辅助作用,就足以对患者产生重大影响。比如它可以帮助代谢血氨——在终末期肝病中,氨会在血液中积聚并进入大脑,导致混乱、情绪波动,甚至昏迷。“迷你肝脏可能无法缓解所有终末期肝病的并发症,比如严重的门静脉高压。”英国爱丁堡大学肝病学家Stuart Forbes对《自然》分析,“但它提供了一个‘权宜之计’,帮助患者等待肝脏移植。”“很难说迷你肝脏能完全替代原肝脏。在淋巴结中培育肝组织,最大挑战是单个淋巴结体积太小,容纳不了太大的肝组织。”董磊同样对“医学界”分析,“人肝有上百亿个肝细胞,而一个淋巴结只注射了5000万个。假设要拿出人体10%-20%的淋巴结进行培育,可能会对免疫系统带来很大损伤。”“因此他们这个策略要真正在体内发挥出肝脏的生理功能,未来需要克服的障碍就是如何提升能够植入体内,且能存活下来的肝细胞数量。肝脏是高度依赖体积的器官,如果肝细胞总量不够,就不太可能有显著的生理作用。”董磊说。据了解,LyGenesis本次临床试验共招募了12名患者,后续还有“中剂量组(1.5亿个肝细胞)”和“高剂量组(2.5亿个肝细胞)”,最多将有5个淋巴结同时发育成迷你肝脏,最终试验结果预计在2026年初公布。能解决什么问题?
据悉,董磊团队从2012年就启动了在脾脏内进行肝再生的研究。2020年6月,联合澳门大学,团队在Science Advance上发布研究成果,经肝细胞移植成功将小鼠的脾脏改造成了具有肝功能的器官。2022年1月,发表于GUT的论文进行了技术升级,利用重编程技术,不依赖移植,直接让小鼠脾脏发育成肝组织。
在上述实验中,小鼠在90%肝切的情况下,仅依赖脾脏中再生肝组织的支持得以存活,证明在脾脏中再生出的肝组织,由于体积可以长得很大,所以具有比较完备的生理功能。来源:医学界
责编:田栋梁
编辑:赵 静
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