低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的主要致病性危险因素，但相关研究显示，单纯靶向LDL-C并不能完全防止ASCVD，炎症作为ASCVD残余风险的重要来源，亦应引起高度关注。大量的基础和临床研究证实，炎症可作为ASCVD的治疗靶点。3月28-31日，“第二十七届中国医师协会介入心脏病学大会暨第十三届中国胸痛中心大会（CCIF&CCPCC2024）”盛大召开。值此之际，医脉通特邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院黄恺教授进行专访，围绕动脉粥样硬化发生发展过程中的炎症机制与残余炎症风险相关进展等内容进行分享。黄教授表示，在动脉粥样硬化发生发展过程，炎症具有非常重要的推动作用，但该作用主要依赖于胆固醇。完全独立于高胆固醇血症或高LDL-C水平来谈炎症的促动脉粥样硬化作用没有意义。
医脉通：LDL-C是ASCVD主要致病性危险因素，但相关研究显示，单纯靶向LDL-C并不能完全防治ASCVD，炎症作为残余ASCVD风险的重要来源，引起高度关注。炎症是ASCVD发生发展的重要机制之一。请您介绍一下，在动脉粥样硬化发生发展过程中的炎症机制。
黄恺 教授
众所周知，胆固醇，尤其是LDL-C在动脉粥样硬化发生发展过程中起主导作用。而在此过程中，炎症具有非常重要的推动作用。对动脉粥样硬化而言，血液中增高的氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）是重要的致炎因素：在多种复杂因素作用下，LDL-C被氧化修饰形成ox-LDL-C，进而通过多个途径刺激单核细胞激活转化为巨噬细胞来吞噬Ox-LDL，转型成为泡沫细胞并分泌大量促炎细胞因子，不断加强局部炎症反应，促使胆固醇沉积及加速细胞死亡，形成动脉粥样硬化的脂质核心。在此情况下，炎症被进一步放大以形成瀑布效应，推动动脉粥样硬化斑块发展恶化，最终导致斑块破裂，引发急性血栓事件。
同时，在动脉粥样硬化发生发展过程中，血管平滑肌细胞会被炎症激活，向巨噬细胞样细胞转化。巨噬细胞样细胞会分泌各种促炎因子（如MFG-E8、MCP-1、钙蛋白酶-1、基质金属蛋白酶），促使“纤维帽不稳定”发生，加剧斑块不稳定和破裂。
值得注意的是，炎症一旦被激活，不会随LDL-C、Ox-LDL降低而完全消退，而会逐渐变成一个“不断发展的自身强化过程”。在整个过程中，即使上游LDL-C降至极低水平，如果炎症得不到很好的控制，仍会促使斑块不稳定。因此，炎症是构成动脉粥样硬化残余风险的重要组成部分。
医脉通：随着2017年CANTOS研究结果的发布，抗炎治疗在ASCVD中的获益得到了证实，为“炎症假说”提供了极有力的循证医学证据。能否请您介绍一下，近年来，在炎症和ASCVD残余风险方面有些新进展？
黄恺 教授
目前，在炎症和ASCVD残余风险方面的进展较多。
在针对炎症机制的药物方面，例如卡那单抗（Canakinumab，靶向IL-1β）、秋水仙碱等，研究发现，无论是慢性冠脉综合征（CCS）、稳定型冠心病，还是急性冠脉综合征（ACS）患者，在他汀类药物治疗的基础上，加用这些药物，都能够进一步减少事件的发生，能够非常有效地控制残余风险。
针对卡那单抗的CANTOS研究显示，相较于安慰剂组，卡那单抗（50 mg、150 mg和300 mg）治疗组主要终点心血管事件的发生风险分别减少了7%、15%和14%，提示卡那单抗靶向的单纯抗炎治疗可显著降低动脉粥样硬化导致的心血管疾病风险。
2019年COLCOT研究发现，秋水仙碱降低近期心梗后患者复合终点事件。平均随访22.6个月显示，与安慰剂组相比，秋水仙碱组患者的主要复合终点风险显著降低23%。另外，2020年LoDoCo2研究发现，在CCS人群中使用低剂量秋水仙碱同样可以降低终点事件31%。
这三项研究说明，在他汀类药物治疗基础上，尤其是C-反应蛋白（CRP）升高的患者中，抗炎治疗可以降低事件发生率，为抗炎治疗提供了证据支持。期待未来能够开发更多更有效、可以拮抗多种促炎因子的药物。
2023年4月，《柳叶刀》发表的一项包括PROMINENT、REDUCE-IT、STRENGTH三项研究的荟萃分析，旨在通过探索高敏C反应蛋白（hs-CRP）测量的残余炎症对接受他汀类药物治疗的ASCVD患者心血管风险的影响。将三项研究的hs-CRP/LDL-C按照四分位法分为4组，结果显示，在充分校正LDL-C和残余胆固醇风险后，残余炎症与心血管事件的相对风险增加30%有关，心血管死亡和全因死亡风险增加1倍以上。
因此，不管是CCS、稳定型冠心病，还是ACS患者，一定要重视CRP高的人群，加用抗炎治疗。当然，还需要更大规模的心血管结局试验（COVT）证据。
医脉通：您认为，炎症是否会成为下一个ASCVD管理目标？请分享一下您的见解。
黄恺 教授
炎症能否成为下一个ASCVD管理目标取决于多个方面：
首先，对于CPR水平较高的患者，多项研究已证实，在进行他汀类药物、PCSK9抑制剂、Inclisiran[英克司兰]或依折麦布等降低LDL-C水平的基础上，加用抗炎治疗药物可使患者获益。然而，对于CRP水平不高的患者，抗炎治疗能否带来获益，仍需进一步研究证实。
其次，基于现有循证证据，将炎症独立于LDL-C作为ASCVD管理目标是一个伪命题。这主要是因为炎症反应对动脉粥样硬化的贡献依赖于LDL-C。首先，ox-LDL-C是一个强有力的促炎因素；其次，虽然在降低LDL-C之后，炎症可以独立导致斑块不稳定，但这是建立在已发生了粥样硬化斑块的基础之上的，如果没有LDL的升高，动脉粥样硬化斑块将不会形成，这是大部分急性感染性疾病不能直接导致动脉粥样硬化的原因。
另外，2021年，Peter Libby教授在Nature发表的述评中探究了降胆固醇和炎症之间的关系。其核心思想之一是将动脉粥样硬化的胆固醇理论和炎症学说融合，认为二者缺一不可。目前的相关研究也是在他汀治疗基础上进行的。因此，完全独立于高胆固醇血症或高LDL-C水平来谈炎症的促动脉粥样硬化作用没有意义。
专家简介
黄恺 教授
  • 现任华中科技大学附属协和医院副院长，心内科教研室主任；同济医学院梨园心血管临床医学中心主任
  • 代谢异常和血管衰老湖北省重点实验室主任
  • 湖北省代谢性心血管病临床研究中心主任
  • 湖北省心血管疾病防治中心主任
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