肥厚型心肌病（HCM）是世界上最常见的遗传性心脏病之一，改善症状和运动能力是其主要的治疗目标。对于梗阻性HCM患者，可以使用降低或取消左心室流出道梯度的药物进行治疗。然而，对于有症状的非梗阻性HCM（nHCM）患者，目前尚无获批的治疗药物，同时使用β受体阻滞剂或钙通道拮抗剂治疗往往无效，亟需研究有效的治疗方法。
既往研究表明，心肌能量代谢受损是导致nHCM患者运动受限的潜在原因。Ninerafaxstat可通过抑制脂肪酸氧化，将心脏能量代谢从游离脂肪酸氧化转变为葡萄糖氧化，从而减少每摩尔ATP生成所需的氧气量，进而提高心脏效率，增强心肌能量。那么，Ninerafaxstat治疗有症状的nHCM患者的安全性和耐受性如何？有无治疗获益？IMPROVE-HCM试验针对这些问题进行了探索，研究结果于当地时间4月8日在2024 ACC年会重磅发布，并同期发表于《美国心脏病学杂志》。
研究方法
IMPROVE-HCM是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期试验，于2021年6月28日至2023年10月20日在北美和英国的12个学术中心进行。研究纳入静息和/或刺激后左心室流出道梗阻（流出道压差<30 mmHg），左室壁厚度≥15 mm，NYHA心功能分级≥Ⅱ级，左心室射血分数（LVEF）≥50 %，峰值摄氧量（peak VO2）<80%的成人nHCM患者，按照1:1比例随机分配，给予Ninerafaxstat（200 mg，每日两次口服给药）或安慰剂组治疗12周（图1）。
图1 IMPROVE-HCM研究设计
安全性和耐受性终点（主要终点）为两组间治疗相关不良事件发生率和严重程度，疗效终点（次要终点）包括与基线相比，心肺运动试验（CPET）的变化和堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS）的变化。
研究结果
研究共纳入67例nHCM患者，患者的平均年龄为56.9±11.8岁，55%为女性。其中58%的患者接受β受体阻滞剂基础治疗，32%的患者接受钙通道拮抗剂基础治疗，两组患者在基线临床和影像学变量上无显著差异（图2）。
图2 患者基线特征
在安全性终点方面，Ninerafaxstat组有11.8%的患者（4/34）发生严重不良事件，安慰剂组有6.1%的患者（2/33）发生严重不良事件。Ninerafaxstat组有24例（70.6%）患者发生＞1次不良事件，安慰剂治疗组有20例（60.6%）患者发生＞1次的不良事件。大多数治疗相关不良反应为轻中度，且为自限性。＞4%的患者的最常见不良事件是室性心动过速、恶心、头痛、低钾血症、心悸、腹泻、胸部不适和疲劳。
在疗效终点方面，治疗结束时Ninerafaxstat组患者的KCCQ-CSS评分由67±23分变为72±20分，安慰剂组患者由73±22分变为74±23分，组间最小平方差（LS）均值为3.2（p=0.2，图3）。接受Ninerafaxstat治疗患者KCCQ-CSS改善≥5分、≥10分和≥20分的比例更高。
对基线时KCCQ-CSS≤80分以及NYHA心功能分级Ⅲ级的患者进行的事后分析显示，与安慰剂相比，Ninerafaxstat组患者KCCQ-CCS改善明显，且具有统计学意义（p=0.04，p=0.03，图4）。
图3 Ninerafaxstat治疗对于患者KCCQ-CCS评分的影响
图4 Ninerafaxstat治疗对基线时KCCQ-CSS≤80分和NYHA心功能分级Ⅲ级患者KCCQ-CSS评分的影响
此外，治疗结束时Ninerafaxstat组患者的通气量/二氧化碳生成量（VE/VCO2）斜率由31.2±4.3分改善至30.9±3.7分，安慰剂组患者由32.7±5.1分改善至34.3±5.7分，组间LS均值为-2.1（p=0.005，图5）。对基线时KCCQ-CSS≤80分以及NYHA心功能分级Ⅲ级的患者进行的事后分析发现，与安慰剂相比，Ninerafaxstat组患者VE/VCO2改善明显，且具有统计学意义（p=0.02，p=0.004，图6）。
图5 Ninerafaxstat治疗对于患者VE/VCO2的影响
图6 Ninerafaxstat治疗对基线时KCCQ-CSS≤80分和NYHA心功能分级Ⅲ级患者VE/VCO2评分的影响
研究结论
在这项Ⅱ期验证性研究中，Ninerafaxstat在nHCM患者中应用安全且耐受性良好。治疗结束时患者VE/VCO2斜率和KCCQ-CSS评分有所改善，在基线评分较低的亚组和NYHA分级严重的亚组中，改善更加明显。这项研究为在有症状的nHCM患者中开展更大规模的3期研究提供了支持，以进一步说明了这种以优化心脏能量为目标的新型治疗方式的潜力。
参考文献：
1.Maron MS, Mahmod M, Abd Samat AH, et al. Safety and Efficacy of Metabolic Modulation with Ninerafaxstat in Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Phase 2 Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2024.
2.M. Mahmod, A. Abd Samat, L. Choudhury, et al. Efficacy And Safety Of Ninerafaxstat, A Novel Cardiac Mitotrope, In Patients With Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Results Of IMPROVE-HCM. 2024ACC. 6–8 April 2024.
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