众所周知，高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），即“坏”胆固醇，会增加心血管风险。但高水平的甘油三酯（TG）（定义为超过150mg/分dL）也对心脏有害。与LDL-C升高一样，血液中高水平的TG及脂质颗粒会导致动脉“斑块”形成，阻碍血流，并可能导致心脏病发作和卒中。TG水平严重升高（＞500 mg/dL）也可引起胰腺炎（可能危及生命）。Olezarsen是一种靶向载脂蛋白C-III（APOC3） mRNA的反义寡核苷酸，可阻断人体产生APOC3；而APOC3是经过遗传学验证的降低TG和心血管风险的靶点。既往的一项研究发现，olezarsen可显著降低中度高甘油三酯血症（HTG）患者的TG和ApoC3水平。
当地时间4月7日，在第73届美国心脏病学会科学年会（ACC.24）最新临床试验（LBCT II）专场上，来自美国布列根和妇女医院的Brian Bergmark博士公布了BRIDGE-TIMI 73a试验结果。该试验结果显示，在心血管风险高且以中度HTG为主的患者中，Olezarsen显著降低了TG、载脂蛋白B（ApoB）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平，且未发现重大安全性问题。研究同步发表于《新英格兰医学杂志》。
研究方法
BRIDGE-TIMI 73a试验是一项2b期、随机对照试验，目的是在已经接受标准治疗的TG水平升高的患者中比较两种剂量olezarsen的降TG效果。将接受稳定降脂治疗的中度HTG（TG 150~499 mg/dL）合并心血管风险升高或重度HTG（TG≥500 mg/dL）的成人患者按3:1的比例随机分配接受每月一次olezarsen 或安慰剂治疗，并按照1:1比例随机分配至olezarsen 50 mg和80 mg队列，持续治疗12个月。
图1 研究随访流程
主要终点是6个月时TG水平的百分比变化。关键次要终点为ApoC3、ApoB、non-HDL-C和LDL-C的水平变化。
研究结果
在北美24个研究中心，共有154名TG水平升高合并其他心血管病危险因素的患者参与了该研究。其中42%为女性，中位年龄为62岁，中位TG为242 mg/dL（IQR 192-324）。
在主要终点方面，6个月时，与安慰剂相比，Olezarsen 50 mg和80 mg剂量分别使TG水平降低了49.3%和53.1%（P均＜0.0001）。
图2 6个月时各组TG水平变化
在6个月时，相较于安慰剂，Olezarsen 50 mg和80 mg分别使ApoC3降低64.2%和73.2%（P＜0.001），ApoB降低18.2%和18.5%（P＜0.001），non-HDL-C降低25.4%和23.1%（P＜0.001），LDL-C无显著变化。
图3 与安慰剂相比，6个月时主要脂质终点变化
Olezarsen对TG水平的影响在治疗开始后1个月时就已明显，并持续至12个月随访。
图4 三组12个月的TG水平变化
三组患者的不良事件和严重不良事件发生风险相似。有临床意义的肝、肾或血小板计数异常并不常见。
表1 不良事件
研究结论
在中度HTG且心血管风险升高的患者中，olezarsen 50mg或80mg每月一次可显著降低血清TG水平，未发现无重大安全性问题。与许多针对富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）的治疗不同，olezarsen可导致ApoB和non-HDL-C（动脉粥样硬化风险的标志）有意义地降低。
研究者说
该研究首席研究员、来自美国布列根和妇女医院的Brian Bergmark博士表示，降TG治疗是一个未被满足的临床需求。根据该研究结果，两种剂量的olezarsen同样有效地降低了TG水平，该药物有效且安全性良好。单就降低TG效果而言，olezarsen 50mg和80mg之间的差异相对较小。然而，80mg剂量比50mg剂量导致的Apo3降幅更大。此外，Brian Bergmark博士提到，ApoB水平的降低是一个非常令人鼓舞且有趣现象。因为ApoB存在于致动脉胆固醇积聚的所有脂质颗粒上。想要降低患者心脏病发作或卒中风险，则希望ApoB水平降低，而在这项研究中确实看到了这一点。
Brian Bergmark博士表示，该研究的局限性在于研究规模相对较小、随访时间有限以及纳入的严重HTG（TG≥500mg /d）患者较少。目前，针对olezarsen的 3期研究，包括对严重HTG患者的研究正在进行中。
信源：ACC官网
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