美国当地时间4月6日至8日，第73届美国心脏病学会科学年会（ACC.24）在美国亚特兰大盛大召开。在本届ACC会议上，北京医院汪芳教授团队的5项研究内容入选。其中一项研究探究了影响非精英马拉松运动员运动诱导心肌肌钙蛋白（cTn）升高的因素，及其与心脏功能损伤的关系；另一项研究探究了丙戊酸是否可以通过降低sFRP3水平来抑制老年患者的心肌细胞焦亡并保护线粒体。本文对这两项研究进行了整理，以飨读者。
马拉松运动诱导的cTn升高与心室功能障碍
血液中的cTn浓度升高意味着心肌细胞损伤，其水平与心肌损伤程度相关。本研究旨在阐明影响非精英马拉松运动员运动时cTn释放的因素，同时探讨其与心脏功能损伤的关系。
研究方法
本研究招募了 36 名参加 2022 年北京马拉松赛的非精英选手。在马拉松赛前、赛后和赛后两周，参赛者接受了超声心动图评估和血液检测。研究中，对cTn水平的变化、超声心动图指标和个体特征之间的关系进行了相关分析。
研究结果
马拉松比赛后，hs-cTnI 水平明显上升，两周后恢复到基线水平。马拉松后，超声心动图指标立即发生变化，随后恢复。相关分析揭示了 hs-cTnI 变化与特定超声心动图指标之间的联系。进一步的分析显示了 hs-cTnI 变化与基线水平以及每周总运动量之间的联系。
研究结论
基线 hs-cTnI 水平和运动量在非精英跑步者运动诱发的 hs-cTnI 升高中起着关键作用。这些发现加深了我们对心脏运动反应的理解，并为制定有效的训练和恢复策略提供了宝贵的见解。
研究者说
在一组非精英跑者中，我们发现马拉松后 hs-cTnI 水平增加了近 15 倍，其他心肌损伤标志物也有不同程度的增加，但所有这些标志物在马拉松两周后都恢复到了基线水平。这与既往研究结果一致。此外，在心脏结构方面，马拉松比赛后（T1），左心室的 E/A 比值和 GWI 立即下降，右心室的 TAPSE 和 GLS 也显著下降。两周后（T2），这些指标均恢复到基线水平，提示马拉松导致的心脏功能下降是可逆的。在对 hs-cTnI 升高水平与心脏超声参数和个体特征进行相关性分析时发现，hs-cTnI 升高水平与右心室基底直径和 RV GLS 相关。此外，马拉松比赛前后左心室射血分数（ LVEF ）和右心室基底直径的增幅越大，hs-cTnI 的升高水平就越高。值得注意的是，hs-cTnI水平的升高还受到马拉松期间基线hs-cTnI水平和每周训练量的影响。
既往的一些研究表明，超声心动图测量结果与运动后肌钙蛋白释放之间缺乏相关性，但本研究发现，马拉松比赛前后 LVEF 和右心室基底横径增加越多，hs-cTnI 升高水平越高。在本研究中，我们发现 LVEF 的变化主要是由射血容量的变化引起的，这可能是由于交感神经系统过度激活，释放过多激素（如肾上腺素和去甲肾上腺素），使心脏过度代偿，从而导致了更高水平的 hs-cTnI 升高。右心室基底横径的增加与右心室功能减弱有关，运动可导致右心室功能短暂下降。右心室基底横径的增加可能与右心室功能的下降呈正相关，这可能解释了为什么右心室基底横径增加越大，hs-cTnI 升高的水平越高。此外，本研究还发现马拉松比赛前后左心室的总做功指数显著下降，这是由于运动后收缩压下降造成的，而总做功效率的变化并不显著，这表明心脏的收缩功能受到的影响较小。
作为检测心肌损伤和反映心脏功能的生物标志物，cTn 是临床实践中评估心肌损伤的最简单、最容易和最可靠的方法。运动引起的 cTn 升高很常见，不仅是在马拉松等极限运动中，甚至在运动平板测试后也会出现。目前，欧洲心脏病学会生物标志物研究小组已确定 cTn 浓度升高的三种可能原因：(1) 可逆性损伤（如细胞损伤、囊泡或颗粒的形成和释放）导致细胞通透性短暂增加；(2) 细胞凋亡；(3) 心肌坏死导致的不可逆损伤。
作为一种敏感的生物标志物，hs-cTn 在有症状和无症状的人中都有很高的检出率。hs-cTn 水平与性别、年龄、心血管风险因素和心脏功能呈正相关。在普通人群中，即使 hs-cTn 水平略高于正常范围（低于正常范围的第 99 百分位数），也能预测无症状者罹患长期心血管疾病和死亡的风险。基线 hs-cTnI 升高可能与心脏结构和功能异常 、亚临床冠状动脉粥样硬化以及肾上腺素能和肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化有关。此外，有心血管疾病和心血管风险因素的人在短期和长期运动后，cTn 的升高幅度都大于健康人。这可能就是马拉松前后基线 cTn 水平与 hs-cTnI 升高水平呈正相关的原因。因此，基线 cTn 水平较高的跑步者在参加马拉松等高强度耐力运动前需要进行心血管筛查和评估，以尽量减少运动带来的风险。
在本研究中，运动训练水平被定义为每周平均跑步里程数，因为相对于时间和强度而言，里程数是一个更加量化的指标。经年龄-性别校正后，hs-cTnI 水平升高与每周运动训练水平呈负相关（p<0.05），这与Tomas 等人的研究结果以及青少年跑步者的研究结果一致。虽然运动训练量的增加可能会减少运动后 hs-cTnI 的释放，但其机制尚不清楚。剧烈耐力运动后，与缺血相关的代谢紊乱会导致对应力敏感的骨骼肌纤维受损，引起肌纤维再生和结缔组织变化，从而使骨骼肌适应运动的影响。与此同时，心脏组织也可能在运动过程中发生这种适应性变化，这或许可以解释为什么运动训练水平较高的跑步者在马拉松比赛后 hs-cTnI 水平的升高幅度相对较小。在一群久坐不动的肥胖女性中，经过 12 周的训练后，急性运动不再对 cTnT 浓度产生影响。这种训练在很大程度上消除了相同绝对强度的持续运动后 cTnT 的升高，这可能是因为平均运动心率降低和运动持续时间缩短导致心肌做功减少。事实上，通过改善心肺功能，运动训练往往会提高 cTnT 升高的绝对运动强度阈值。这表明，运动训练水平较高的跑步者在进行马拉松比赛时，达到心肌损伤阈值的时间可能较短，这也是 hs-cTnI 水平升高相对较小的原因。因此，在马拉松比赛前进行适度和个性化的运动训练对于减轻潜在的不良心脏反应非常重要。
总之，本研究表明，肌钙蛋白基线水平和之前的训练量会影响马拉松前后肌钙蛋白水平的升高。这些发现有助于我们了解高强度耐力运动对心脏的影响，并可指导从事此类活动的人员制定有针对性的训练和恢复策略。这些发现还为今后在更大规模和更多样化的人群中开展进一步研究提供了方向。
丙戊酸可通过降低sFRP3水平来抑制老年患者的心肌细胞焦亡并保护线粒体
FRP蛋白家族对肿瘤、衰老、缺血再灌注损伤等诸多病理生理过程具有重要意义，作为FRP蛋白家族中的重要成员，FRP3已经被证实参与多种心血管疾病的发生发展过程，其中游离FRP3（sFRP3）对于心血管疾病的提示作用尤为突出。
细胞焦亡是一种具有明显促炎作用的细胞程序性死亡方式，在心脏缺血再灌注损伤中的作用尤为突出。然而，目前对sFRP3对心脏缺血再灌注损伤患者心肌细胞焦亡的影响知之甚少。因此，本研究旨在探讨sFRP3在衰老缺血心肌细胞焦亡中的作用及其分子机制，并找寻以其为作用靶点的心脏保护药物。
研究方法
本研究采用老年C57小鼠和HL-1细胞分别建立心脏缺血再灌注动物模型和细胞模型，并检测其心功能、线粒体结构和功能、心肌细胞焦亡水平、心肌梗死面积、sFRP 3及其下游表达水平。
研究结果
本研究中发现，在受到衰老和缺血再灌注损伤的双重打击后，小鼠心脏组织中sFRP3表达量明显上调，心肌细胞线粒体损害严重，细胞内ROS水平明显升高，心肌细胞焦亡水平明显升高。
选择性敲除FRP3后的心肌细胞在受到衰老和缺血再灌注损伤的双重打击后，心脏组织sFRP3水平明显降低，心肌细胞线粒体结构功能恢复，细胞内ROS水平降低，心肌细胞焦亡情况也得到缓解。
进一步研究提示，sFRP3在衰老缺血再灌注心肌细胞中损害线粒体功能、促进心肌细胞焦亡的作用主要是通过抑制WNT/ β-catenin /PPAR δ 通路实现的。
不仅如此，sFRP3在衰老缺血再灌注心肌细胞中抑制WNT/ β-catenin /PPAR δ 通路后促进了TXNIP与TRX的解离，最终导致了衰老缺血再灌注心肌细胞中线粒体损伤和细胞焦亡的发生。
最后研究还发现，在使用丙戊酸干预后，衰老缺血再灌注损伤所导致的心脏sFRP3升高、WNT/ β-catenin /PPAR δ 通路抑制、TXNIP/TRX解离、线粒体损伤以及细胞焦亡的作用均被逆转。
研究结论
本研究提示，sFRP3是导致衰老缺血再灌注心脏发生线粒体损伤，心肌细胞焦亡的重要始动因素。sFRP3主要是通过抑制WNT/ β-catenin /PPAR δ 通路进而促进TXNIP与TRX的解离引起的这些病理生理作用。丙戊酸可以通过降低sFRP3水平逆转衰老和缺血再灌注导致的这种损伤。
专家简介
汪芳 教授
  • 北京医院心血管运动医学中心主任 、医学博士、协和/北医博导、主任医师
  • 北京医学会心血管病学分会 常委
  • 中国心衰联盟 常委
  • 中国女医师协会心脏与血管专委会 副主任委员
  • 北京药理学会临床药理专业委员会副主任委员
  • 国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会 常委
  • 中国医药卫生文化协会心血管健康与科学运动分会 会长
  • 中国老年学会心电与心功能分会 总干事
  • 中华医学会心血管病学分会心血管病影像学组 委员
  • 中国医学影像技术研究会 常务理事
  • 中国医师协会超声心动图工作委员会 常委
  • 国家健康科普专家库成员
  • 全国研究生教育评估监测专家库专家
  • 国民营养健康指导委员会专家
  • 食品安全风险交流专家库专家
  • 米兰冬奥会特聘专家
  • 《中华心血管病杂志》《中国医学影像》《中国全科医学等杂志》等编委
  • 已发文章百余篇、多项国家级、省部级课题负责人
作者简介
夏辰兮
  • 硕士在读，师从汪芳教授
  • 发表国内核心期刊及 SCI论文数篇
  • 研究方向：科学运动对心血管的作用及其潜在机制
作者简介
李一
  • 北京协和医学院博士研究生

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