动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球人类死亡的首要原因¹。血脂异常（“坏胆固醇”水平升高）是ASCVD可纠正的独立危险因素。
然而，说起“坏胆固醇”，人们往往想到的是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），殊不知，脂蛋白(a)[Lp(a)]可能是比LDL-C更邪恶的存在。据了解，全球约20%的人群Lp(a)水平升高，从而导致其早发心脏病、心脏病发作和卒中风险升高²。尽管如此，目前尚无获批的降Lp(a)疗法。Zerlasiran的出现或可抑制Lp(a)产生，有望降低早发心脏病、心脏病发作和卒中风险。
▍Zerlasiran是什么药？
Lp(a)是由肝脏制造的颗粒，由胆固醇、脂肪和蛋白质组成。由于DNA中的特定基因变异，Lp(a)水平升高或可影响全球约20%的人群，从而增加其心血管事件风险。
Zerlasiran是Silence Therapeutics制药公司在研的一种小干扰RNA（siRNA）制剂或“基因沉默”疗法，可与编码载脂蛋白(a)的LPA基因结合并暂时阻断其作用，从而降低Lp(a)的产生水平，有望降低早发心脏病、心脏病发作和卒中风险。
▍Zerlasiran的疗效如何？
1.1期试验数据³证实，Zerlasiran可显著降低血浆Lp(a)水平
既往1期试验数据已证实，在45-60天时，单次皮下给予30-600 mg的zerlasiran，可使血浆Lp(a)水平呈剂量依赖性降低且耐受性良好。研究显示，在zerlasiran皮下给药两次后的90天内，患者的Lp(a)水平较基线相显著降低99%；在201天（治疗期结束）时，患者的Lp(a)水平仍较基线降低约90%。
2.2期试验数据⁴证实，Zerlasiran可显著降低血浆Lp(a)水平90%
近日，Silence Therapeutics制药公司宣布了其2期试验在第36周时的结果。
ALPACAR-360 2期随机、安慰剂对照临床试验共纳入178例基线Lp(a)水平（＞125 nmol/L）升高的ASCVD高风险患者。患者被随机分入zerlasiran组或安慰剂组。zerlasiran组患者每16或24周接受300 mg的zerlasiran皮下注射治疗，或每24周接受450 mg的zerlasiran皮下注射治疗。
36周时的研究显示，两种剂量的zerlasiran均可使中位Lp(a)水平降低≥90%；且在治疗期间未发现新的安全性问题。
结语
Lp(a)可导致早发心脏病、心脏病发作和卒中风险升高，降低Lp(a)水平，有望降低早发心脏病、心脏病发作和卒中风险。既往1期试验和近日公布的2期试验结果均显示，新型治疗药物zerlasiran可显著降低Lp(a)水平≥90%，有助于进一步早发心脏病、心脏病发作和卒中风险，为患者带来更大获益。
医脉通编译自：
[1]Libby P, Buring JE, Badimon L, et al. Atherosclerosis[J]. Nat Rev Dis Primers, 2019, 5(1): 56. DOI: 10. 1038/s41572-019-0106-z.
[2]https://www.businesswire.com/news/home/20240313160113/en/Silence-Therapeutics-Announces-Positive-Topline-36-Week-Data-from-Ongoing-Phase-2-Study-of-Zerlasiran-in-Patients-with-High-Lipoprotein-a
[3]https://virtual.acc.org/annual/home
[4]Sue Hughes. Zerlasiran siRNA Drug Lowers Lp(a) by 90% in Phase 2 Results. Medscape.March 14, 2024.
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