心血管疾病和2型糖尿病是临床常见的两种疾病，严重威胁人类健康。两者关系密切，常合并存在，从而进一步增加心血管事件和死亡风险。胰高血糖素样肽‐1受体激动剂（GLP-1 RA）已被证实具有心血管保护作用，被糖尿病和心血管领域多部指南推荐为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）/高危患者的重要用药。3月29日，在第二十七届全国介入心脏病学论坛暨第十二届中国胸痛中心大会（CCIF＆CCPCC2024）上，中山大学附属第一医院董吁钢教授带来了题为“GLP-1 RA抗动脉粥样硬化获益机制探索”的报告，详细介绍了GLP-1RA的心血管保护作用和对动脉粥样硬化形成的改善作用。
心血管疾病的流行病学、危险因素和预后
1.流行病学
➤无论城市或农村，心血管疾病始终位列第一死因
《中国心血管健康与疾病报告2022》显示：我国城乡居民死亡构成比中，心血管疾病死亡率近年来不断攀升，始终为城市和农村居民的第一死因。
图1 主要疾病死因构成和心血管疾病死亡率变化
➤ASCVD负担迅速增长，成为我国心血管死亡的首要原因
1990年至2015年，中国ASCVD的发病率和死亡率均迅速增长。ASCVD导致的死亡在全部心血管死亡患者中的占比明显增加，1990年中国因ASCVD死亡的人数约为100万人，占心血管死亡的40%；2016年，中国约有240万人因ASCVD死亡，占心血管死亡的61%。
2.危险因素
➤可控危险因素：血压、血脂、血糖、肥胖和吸烟等；
➤目前不可控危险因素：基因。
3.预后
➤糖尿病患者冠心病患病风险是非糖尿病患者的2倍
一项荟萃分析纳入了102项前瞻性研究（698782例患者），分析糖尿病与心血管疾病的相关性。研究结果显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者心血管疾病的发生风险显著增加。
➤合并糖尿病的冠心病患者冠脉病变更加弥漫
一项纳入215例经冠状动脉造影证实的冠心病患者的研究，根据是否合并2型糖尿病将患者分为冠心病合并2型糖尿病组（n=74）和冠心病不合并2型糖尿病组（n=141）。对比分析两组患者的临床和冠状动脉造影资料，结果显示，合并2型糖尿病患者的冠脉病变更加弥漫。
➤糖尿病患者血管重建术后预后差
研究纳入不稳定性冠状动脉疾病患者，其中不合并糖尿病患者2158例，合并糖尿病患者299例，随机给予侵入性和非侵入性治疗，评估各组死亡或心梗的发生情况。
研究结果显示，对于非糖尿病患者，侵入性治疗较非侵入性治疗显著降低死亡或心梗风险，但对于糖尿病患者，侵入性治疗和非侵入性治疗组间死亡或心梗发生率无显著差异，提示糖尿病患者血管重建术后预后较差。
心血管疾病发生机制
➤动脉粥样硬化逐渐发展形成易损斑块，最终导致急性心血管事件的发生。
➤高胰岛素血症和高血糖可导致内皮功能障碍和黏附分子表达。
➤糖尿病促进活性氧（ROS）产生，进一步增加脂蛋白氧化修饰、白细胞迁移和分化及平滑肌细胞增殖。
➤糖尿病引起高凝状态，进一步促进血栓形成，可能引发急性心血管事件。
√糖尿病诱导的组织因子水平升高激活凝血酶，促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白；
√由于升高的纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）和降低的组织纤维溶酶原激活物（t-PA）水平，纤维蛋白水平进一步升高；
√Ca2+含量增加，凝血酶刺激以及通过血小板IIb/IIIa受体与血管性血友病因子（vWF）相互作用导致血小板聚集；
√从受损的内皮细胞和血小板中释放微粒加速血栓的形成，内皮功能障碍导致内皮层破裂，使胶原蛋白和vWF暴露，从而激活血小板，促进血栓形成。
➤糖尿病患者常合并多种心血管危险因素（衰老、吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常、缺乏体力活动、感染/炎症、高半胱氨酸和绝经），共同促进动脉粥样硬化进展。
GLP-1 RA的心血管保护作用
1.GLP-1 RA显示出明确的心血管保护作用
LEADER研究和SUSTAIN 6研究均显示，与安慰剂组相比，GLP-1 RA可显著降低心血管不良事件发生风险。与安慰剂组相比，两组心血管不良事件发生风险分别降低13%和26%。
2.GLP-1 RA可显著降低主要心血管不良事件（MACE）
荟萃分析显示，不同于钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i），GLP-1 RA可显著降低全部MACE，包括心血管死亡风险、心肌梗死风险和卒中风险。
3.多项指南/共识推荐GLP-1 RA用于糖尿病合并ASCVD/高危因素患者
➤2020年中国2型糖尿病防治指南推荐，合并ASCVD或心血管风险高危的2型糖尿病患者加用具有ASCVD获益证据的GLP-1 RA或SGLT-2i。
➤2023版ADA糖尿病诊疗指南推荐，合并ASCVD/高危因素的2型糖尿病患者使用具有心血管疾病获益证据的GLP-1 RA为一线治疗选择。
➤2020 ACC关于2型糖尿病患者降低心血管风险共识建议成人2型糖尿病合并ASCVD和ASCVD高风险患者，使用被证实有心血管获益的GLP-1 RA或SGLT-2i。
➤2020年中国心血管病一级预防指南推荐合并其他ASCVD危险因素的成年2型糖尿病患者，在改善生活方式和二甲双胍治疗的基础上，即便血糖已控制，也应考虑选择有心血管获益的GLP-1 RA以降低心血管病风险。
➤2021年糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识建议，2型糖尿病合并ASCVD患者使用具有心血管获益的GLP-1 RA或SGLT-2i。
➤2021年ESC临床实践心血管病预防指南推荐2型糖尿病合并ASCVD患者，使用具有心血管获益的GLP-1 RA或SGLT-2i，减少心血管事件/改善心肾结局。
GLP-1 RA对动脉粥样硬化形成的改善作用
1.GLP-1 RA可能通过多种机制抑制动脉粥样硬化的发展，并稳定斑块
包括：降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平、改善内皮功能、减少黏附分子表达、抑制单核巨噬细胞聚集、抑制平滑肌细胞增殖/迁移和增加斑块稳定性。
2.GLP-1 RA改善2型糖尿病患者代谢风险
➤强效降糖：司美格鲁肽和利拉鲁肽可显著降低HbA1c，且低血糖发生风险小；
➤降重减围：司美格鲁肽和利拉鲁肽减少体重可达6.5kg和3.5kg，有效减少腰围达6.0cm和2.5cm；
➤收缩压降低：司美格鲁肽和利拉鲁肽可使收缩压降低达7.3mmHg和6.7mmHg；
➤改善血脂谱：司美格鲁肽降低总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯，升高高密度脂蛋白水平；利拉鲁肽降低总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平；
➤减少内脏脂肪含量：司美格鲁肽有效降低内脏脂肪含量达13%；利拉鲁肽也可有效降低内脏脂肪含量。
3.司美格鲁肽在诸多临床试验中显示出降低LDL-C的效果
SUSTAIN系列研究（SUSTAIN1-5，SUSTAIN7-10）显示，与对照药物相比，司美格鲁肽可降低LDL-C水平。
4.体外研究显示，GLP-1 RA显著减少血管内皮损伤
一项在人主动脉内皮细胞中进行的体外研究，以氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导血管内皮损伤，随后加入不同浓度利拉鲁肽24小时。
研究结果显示，利拉鲁肽可改善ox-LDL导致的内皮细胞通透性增加、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达降低以及一氧化碳（NO）生成减少。提示利拉鲁肽可减少ox-LDL诱导的血管内皮损伤，促进NO生成。
5.动物实验显示，GLP-1 RA显著改善血管内皮功能
一项动物实验选取载脂蛋白E（ApoE）-/-小鼠，分别应用盐水（n=13）、利拉鲁肽（80nmol/kg，每日两次，n=9）或利拉鲁肽+exendin-9（150pmol/kg/min，n=4）治疗，4周后取出腹主动脉，应用乙酰胆碱为刺激物，检测内皮依赖性血管舒张功能。研究结果显示，利拉鲁肽显著改善内皮舒张功能。
6.GLP-1 RA减少内皮细胞黏附分子表达
一项体外细胞实验将肿瘤坏死因子α（TNF-α）加入人脐静脉内皮细胞24小时，以诱导黏附分子VCAM-1、E-选择素、ICAM-1、MCP-1表达。研究分为两组，其中一组加用利拉鲁肽（1ug/mI），通过RT-PCR检测上述黏附分子的mRNA水平。研究结果显示，利拉鲁肽显可著降低INF-a诱导的黏附分子表达。
7.GLP-1 RA抑制单核巨噬细胞聚集，减少泡沫细胞形成
29只17周雄性ApoE-/-小鼠随机分为两组，分别接受利拉鲁肽和盐水治疗4周，取出主动脉根部至腹主动脉，以油红O染色检测动脉粥样硬化斑块，以标记的MOMA-2抗体检测单核/巨噬细胞分布，对比斑块和单核/巨噬细胞分布情况。研究结果显示，利拉鲁肽抑制单核/巨噬细胞聚集。
此外取其渗出腹膜巨噬细胞，以盐水和利拉鲁肽孵育，以ox-LDL诱导泡沫形成。研究结果显示，利拉鲁肽可减少ox-LDL诱导的泡沫细胞形成。
8.GLP-1/GLP-1 RA增加纤维帽厚度，稳定斑块
➤一项动物研究使用ApoE-/-小鼠模型，予高脂饮食喂养诱导动脉粥样硬化，干预组应用腺病毒载体系统使GLP-1（7-37）、GLP-1（9-37）、GLP-1（28-37）过表达。研究结果显示，与对照组相比，CLP-1（7-37）组纤维帽厚度显著增加。
➤研究采用ApoE-/-小鼠模型，分为对照组和利拉鲁肽组，给药4周后观察利拉鲁肽对斑块稳定性得分的影响。斑块稳定性得分由斑块中的（胶原纤维上平滑肌细胞）面积/（巨噬细胞+细胞外脂质沉积）面积计算得出，得分越高，斑块越稳定。研究结果显示，利拉鲁肽组斑块稳定性得分更高，提示斑块更稳定。
9.GLP-1/GLP-1 RA可抑制血小板聚集，有助于减少血栓形成
一项体外研究采用从健康志愿者体内采集的血小板，将其暴露于GLP-1（7-36）、GLP-1代谢产物（9-36）及利拉鲁肽中15min。研究结果显示，GLP-1和利拉鲁肽均可减少花生四烯酸（AA）及胶原蛋白诱导的血小板聚集。
10.GLP-1 RA显著缩小2型糖尿病患者颈动脉斑块面积，改善动脉僵硬度
➤一项临床试验纳入80例合并脑血栓的2型糖尿病患者，除抗栓、扩血管等基础治疗外，对照组和试验组分别予二甲双胍和二甲双胍+利拉鲁肽1.2mg/天，治疗6个月，以彩色多普勒检查两组颈动脉斑块情况。研究结果显示，利拉鲁肽组颈动脉斑块面积显著缩小。
➤一项临床试验纳入60例新诊断2型糖尿病患者，随机接受二甲双胍或利拉鲁肽治疗6个月，治疗前后分别检测颈动脉-股动脉脉搏波速度（PWV）。PWV是反映动脉僵硬度的指标，PWV数值越大，动脉僵硬度越高，提示动脉粥样硬化病变越严重。研究结果显示，利拉鲁肽治疗组PWV显著降低。
11.GLP-1 RA显著降低心梗后患者心肌梗死的面积
一项纳入19项RCT研究的荟萃分析（2062例患者），旨在评估GLP-1 RA和安慰剂对心梗后患者心梗面积等指标的影响。研究结果显示，GLP-1 RA显著降低心肌梗死的面积。
小结
➤无论在全球还是中国，心血管疾病始终是首要死因，其中以ASCVD为主。糖尿病与ASCVD共病率极高，且合并糖尿病的冠心病患者冠脉病变更加弥漫、状况更为复杂，侵入性治疗效果不佳。
➤ASCVD的病理基础是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化的形成包括多个环节。糖尿病与多个环节密切相关，在动脉粥样硬化的发生发展过程中发挥一定的促进作用。
➤GLP-1 RA（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）被证实具有心血管保护作用，被糖尿病和心血管领域多个指南推荐为ASCVD/高危患者的重要用药。基础研究和临床试验证实，GLP-1 RA对动脉粥样硬化形成的各个环节均发挥改善作用。
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