今天，浙江大学对外发布，两项科研进展分别发表在国际顶级期刊《细胞》《科学》。
浙江大学医学院李晓明教授课题组联合张岩教授课题组科研攻关，成功从原子分辨率水平解析了大麻素受体CB1和β-arrestin1信号转导复合物的精细三维结构，结合细胞水平功能分析发现了大麻素受体CB1介导β-arrestin信号的关键结构决定因素，阐明了大麻素受体CB1产生下游特定信号谱图的机制，为推动开发精细调控大麻素受体CB1功能信号的合成大麻素奠定了基础，有望在保留大麻治疗效果的同时规避其副作用。这一重要发现于北京时间2023年12月15日发表在《细胞》上。
浙江大学化学工程与生物工程学院、杭州国际科创中心邢华斌教授、杨立峰研究员团队研发出一种超快吸附动力学分子筛ZU-609，通过调控孔口大小和孔腔尺寸，实现了丙烯丙烷的精准筛分与高丙烯扩散速率。这对于丙烯的低碳分离具有积极影响。这一重要成果于北京时间2023年12月15日以“First Release" 形式在线发表在《科学》上。
加强基础研究，是实现高水平科技自立自强的迫切要求，是建设世界科技强国的必由之路。浙江大学把提升原始创新能力摆在更加突出的位置，通过有组织科研攻关，基础前沿方向重大原创成果持续涌现。
破译大麻素受体选择性信号转导机制
浙大新研究登《细胞》
大麻，早在千年之前传统医学的经典著作《黄帝内经》中就被记载了是拥有治疗价值的药物，其中的活性成分作用于人体内的大麻素受体，可以有效治疗抑郁、焦虑、疼痛和癫痫。既然它有如此重要的药用价值，那么为什么在绝大多数国家，大麻及其衍生物会被严格管控而难以用于临床呢？答案很简单，大麻存在严重的副作用。包括药物耐受、精神活性以及躯体僵直在内的副作用阻碍了大麻的临床药用。那么，如何让大麻走上“正途”，在发挥治疗作用的同时减弱甚至规避其副作用，成为了亟待解决的科学难题。
近日，浙江大学医学院李晓明教授课题组联合张岩教授课题组科研攻关，成功从原子分辨率水平解析了大麻素受体CB1和β-arrestin1信号转导复合物的精细三维结构，结合细胞水平功能分析发现了大麻素受体CB1介导β-arrestin信号的关键结构决定因素，阐明了大麻素受体CB1产生下游特定信号谱图的机制，为推动开发精细调控大麻素受体CB1功能信号的合成大麻素奠定了基础，有望在保留大麻治疗效果的同时规避其副作用。
这一重要发现于北京时间2023年12月15日发表在《细胞》上。李晓明和张岩为该论文共同通讯作者。浙江大学医学院博士生廖宇莹、博士后张会冰、特聘副研究员沈庆亚和博士生蔡晨曦为本文共同第一作者。此外，博士生丁宇、沈丹丹、郭嘉、秦娇和董映君也在其中做出了重要贡献。
李晓明团队长期研究焦虑障碍、抑郁症、疼痛以及创伤性应激障碍等神经精神疾病的发病机制，致力于发现诊治新靶点并提供相应的治疗策略。研究团队前期研究发现了大麻通过大麻素受体CB1调控负性情绪、焦虑和抑郁的关键脑区和神经机制，外源性给予大麻通过大脑中杏仁核的大麻素受体CB1可以对抗负性情绪和抑郁（Nature Medicine, 2019），在成年绒猴中敲低杏仁核中的CB1，绒猴就出现了焦虑样表型（Neuroscience Bulletin, 2023）。此外，他们还发现了CB1调控疼痛的关键脑区和神经环路，阐明了大麻镇痛的新机制（Neuron, 2020）。这些研究不仅阐明了大麻治疗神经精神疾病的神经机制，还为相关疾病的诊断和治疗提供了新的靶点。
然而，近几十年来，靶向大麻素受体CB1的小分子药物开发面临着巨大的挑战，包括药物滥用的风险以及副作用的控制。大麻素受体CB1属于G蛋白偶联受体，通过激活下游Gi/o和β-arrestin（阻遏素）这两类信号来发挥功能。目前研究认为，在以G蛋白偶联受体为靶点的药物开发中，如果可以通过操控受体选择激活下游特定的G蛋白信号通路或arrestin（阻遏素）信号通路，引发不同的细胞级联响应，就能将大麻的治疗作用与副作用分离，从而开发更安全且副作用更小的药物。因此，获得CB1–β-arrestin信号转导复合物结构并阐明选择性机制就成为了完善大麻素受体CB1成药的一块关键“拼图”。
而要完成“拼图”，则需要“火眼金睛”和“金刚钻”。
张岩团队长期致力于细胞跨膜信号转导的机制研究和精准调控手段设计，特别是围绕参与重大疾病的G蛋白偶联受体信号转导调控机制取得重大进展，发展并奠定了基于冷冻电镜的G蛋白偶联受体药理学研究方法，国际首次获得了G蛋白偶联受体信号转导复合物的高分辨率冷冻电镜三维结构，从原子层面解析生命接收信息、处理信息和编译信息的过程，探索影响疾病发生发展和参与疾病调控的重要蛋白质机器的内在机制，为发现创新药靶和调控新机制提供了理论依据，在基于结构设计精细调控G蛋白偶联受体功能的先导分子并实现疾病的精准干预方面取得了系列创新成果。
触发大麻素受体CB1下游不同信号通路的“开关”究竟是什么？
李晓明团队和张岩团队合作，不断优化样品制备和计算方法，获得了3.1 Å的大麻素受体CB1和下游信号分子β-arrestin1的冷冻电镜复合物结构。这也是在当前为数不多的“GPCR–arrestin快照”中分辨率最高的一个结构。由此科研人员不仅清晰准确地展现了在β-arrestin1结合状态下特殊的CB1配体结合特征，还提供了大麻素受体CB1在Gi蛋白结合状态和β-arrestin1结合状态下的精确空间差异信息，从而“看清楚”上游来的信息为什么在大麻素受体CB1中，会有所偏好地选择其中的一条道路走下去。
大麻素受体CB1–β-arrestin1冷冻电镜结构
团队通过结构分析和突变筛选，进一步揭示了大麻素受体CB1偏向性激活的奥秘在于受体中的特殊 “开关”。信息到达受体胞外口袋之后，会通过这个“开关”形成分道扬镳的“处理意见”，从而决定受体要走G蛋白通路还是β-arrestin通路。
那么，配体的结构差异是否可能成为研究大麻“去毒”关键的突破口呢？
团队进一步研究揭示了大麻素受体CB1的配体口袋与下游不同信号分子口袋的偏向性信号的转导路径。
大麻素受体CB1在偶联Gi状态和偶联β-arrestin1状态的比较
形象地说，如果把大麻素受体CB1比作一扇门，上面有两把锁，可以开往不同的道路，配体比作钥匙，那么CB1–β-arrestin结构则弥补了缺少的“拼图”，揭示了打开不同通路的锁芯构造的差异，从而获得适配钥匙所需要的形状特征，准确设计出开启下游不同信号通路的偏向性合成大麻素，这解决了以往需要大量人力物力进行药物筛选的问题。
张岩表示，如果能阻碍CB1–β-arrestin结构中配体侧链的灵活转动，则可设计出G蛋白偏向性的合成大麻素；如果能帮助配体插入正构口袋的深处，则可设计出β-arrestin偏向性的合成大麻素。
“目前，医用大麻用于神经精神疾病的临床治疗因为副作用仍有很长一段路要走”，李晓明说，“但是我们的研究为高效、精准设计更优的‘钥匙’奠定了夯实的基础。我们目前已经成功设计了偏向性的合成大麻素，正在开展相关的动物实验研究。”
《细胞》杂志的评审专家认为：“这项研究对于理解CB1受体配体偏向信号传递机制迈出了重要的一步，为发现新颖的偏向性CB1小分子奠定了坚实的基础，在以CB1为靶点的药物开发中具有重要意义。”
本研究得到国家自然科学基金、国家科技部科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目等资助。
塑料、家电、医疗器械、合成纤维、化妆品……生活中很多化工产品的原料都是丙烯。丙烯是世界上产量最大的化工品之一，也是重要的基础化工原料。
然而在工业生产中，丙烯与丙烷就像是一对好朋友总是在一起，很难简单分离。《自然》杂志曾指出，发展高效节能的烯烃烷烃分离技术被誉为七项可以改变世界的化工分离过程之一。
日前，浙江大学化学工程与生物工程学院、杭州国际科创中心邢华斌教授、杨立峰研究员团队研发出一种新型阴离子功能化多孔材料ZU-609，通过调控孔口大小和孔腔尺寸，实现了丙烯丙烷的精准筛分与高丙烯扩散速率。这对于丙烯的低碳分离具有积极影响。
相关论文于北京时间2023年12月15日以“First Release”形式在线发表在《科学》。
丙烯与丙烷通过石油提炼而成，相互共存。它们两个长得像“双胞胎”，只有两个氢原子的差别，而且大小也非常接近，两者分子尺寸差异仅为0.4 Å，相当于百分之四个纳米，正因如此，要把丙烯与丙烷精准而快速地分离开来极具挑战。
分子筛分是实现尺寸相似物质高选择性识别的关键机理。其基本原理就是仅允许尺寸比吸附剂孔口小的分子进入孔道，尺寸大的分子被阻挡。
理论很完美，现实很残酷。由于狭窄的孔道会限制分子在内部的扩散，分子筛分材料长期以来面临着扩散传质差、吸附容量低、脱附难度大等问题，从而严重影响分离效率。
“为了提高烯烃通过速率，工业中常用高温来‘驱赶’气体快点‘跑’。”邢华斌说，但是这种方式降低了吸附剂的工作容量，也增加了分离过程能耗，不利于工业的大规模推广，“热驱动的烯烃生产过程的碳排放约占到全球总碳排放量的1%，是非常耗能的。”
如何在有限的空间里实现物质快速传递，即化学工程的“限域扩散传质”难题，一直是前沿研究领域。邢华斌说，在实验室的小瓶小罐里实现烯烃/烷烃精准分离，放到工厂里几百方几千方大小的装置设备里就不一定管用了，因此让分离过程更“快”，是提高化工过程效率的关键技术挑战，对于工业应用具有重要意义。
由此，浙大科研人员精准调控，研发出快速、高效、低碳的分子筛材料ZU-609。这个新型分子筛材料通过对孔口的精准控制，仅允许丙烯分子进入，阻挡丙烷分子的通过，达到快速精准识别的效果。
分子筛材料ZU-609的局部筛分孔道结构图及丙烯扩散系数、丙烯丙烷分离能耗（来自于变压吸附模拟计算）
为了让分离过程更快速，浙大研究人员采用了“两头小中间大”的筛分孔道，在孔道的进口和出口分别有“隔离墩”来阻挡丙烷分子，丙烯进入之后，又能在“中间宽”的孔道中快速通过，扩散系数相比于之前的分子筛材料提高了1-2个数量级。
分离的高效则表现在，通过ZU-609分子筛，可从等摩尔丙烯丙烷混合气中分离得到99.97%纯度丙烯。同时材料还表现出优异的脱附再生能力，常温下通过氮气吹扫或者抽真空减压就可以实现材料完全再生。
“我们研制的新型分子筛，既能够快速拉住通过其中的丙烯分子，同时还能够快速放手，这为高效低碳分离丙烯奠定了基础。”杨立峰说。
变压吸附计算结果表明，ZU-609丙烯分离能耗相较于之前报道的筛分材料降低2倍、丙烯生产效率提高2倍。“我们的研究为微孔扩散传质强化这一化学工程核心问题提供了新思路，为低碳分离技术发展奠定了基础。”邢华斌介绍，这也有利于超高纯电子化学品的国产化制备。
研究得到了国家自然科学基金（22122811、22227812和22108240）、浙江省自然科学基金（LR20B060001）的资助。
来源：浙江大学融媒体中心|《破译大麻素受体选择性信号转导机制！浙大新研究登〈细胞〉》（记者：吴雅兰 柯溢能） |《高纯分离技术又迈出一大步！浙大成果登〈科学〉》（记者：柯溢能 吴雅兰）
摄影记者：卢绍庆
部分图片由课题组提供
今日编辑：何心怡
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