▎药明康德内容团队编辑

日前，2023世界肺癌大会（WCLC23）在线上与新加坡同时开幕。肺癌是世界上导致癌症死亡的首要原因。近年来抗体偶联药物（ADC）、免疫疗法和靶向疗法的进展为患者提供了更多治疗选择。今日，药明康德内容团队将与读者分享WCLC23上发布的最新研究进展。

解锁抗体偶联药物治疗肺癌的潜力
抗体偶联药物通过将具有细胞毒性的载荷与靶向特定靶点蛋白的抗体结合，在杀伤癌细胞的同时，降低对健康细胞的毒副作用。在WCLC23大会上，吉利德科学、阿斯利康、第一三共等公司报告了多款ADC的最新临床试验结果。
一线治疗非小细胞肺癌，吉利德Trop-2抗体偶联药物组合2期临床结果积极
吉利德科学公司公布了靶向Trop-2的ADC药物Trodelvy与PD-1抑制剂Keytruda联用，一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的2期临床试验结果。Trodelvy将拓扑异构酶抑制剂SN-38通过一款可水解的连接子与单克隆抗体连接在一起，它已经获得FDA的批准治疗三阴性乳腺癌，HR+/HER2-乳腺癌和尿路上皮癌。
初步分析结果显示，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%的患者群体（队列A，n=29）的客观缓解率（ORR）为69%，疾病控制率（DCR）为86%。PD-L1 TPS＜50%的患者群体（队列B，n=32）的ORR为44%，DCR为78%。合并两个队列的数据，ORR为56%，DCR为82%。
阿斯利康/第一三共Trop-2抗体偶联药物组合显示一线抗癌活性
阿斯利康和第一三共联合开发的靶向Trop-2的抗体偶联药物datopotamab deruxtecan将靶向Trop-2的单克隆抗体，通过基于四肽的可切割连接子，与拓扑异构酶I抑制剂DXd偶联而成。在名为TROPION-Lung04的开放标签，1b期临床试验中，datopotamab deruxtecan与PD-L1抑制剂Imfinzi免疫疗法联用（加或不加含铂化疗），一线治疗晚期或转移性NSCLC患者。这些患者不携带常见可以靶向的基因组变异。
初步结果显示，datopotamab deruxtecan与Imfinzi联用，在初治患者中达到50.0%的ORR和92.9%的DCR。在接受组合疗法加含铂化疗的患者中，ORR为76.9%，DCR为92.3%。PD-L1表达水平不同的患者均获得缓解。

▲Datopotamab deruxtecan组合疗法一线治疗NSCLC的临床试验结果（图片来源：参考资料[4]）

Enhertu给经治NSCLC患者带来深度和持久缓解
阿斯利康和第一三共也公布了靶向HER2的ADC药物Enhertu作为单药，治疗携带HER2突变的经治NSCLC患者的3期临床试验DESTINY-Lung02的主要分析结果。试验结果显示，接受剂量为5.4 mg/kg的Enhertu治疗的患者群体的ORR，中位无进展生存期（PFS），和缓解持续时间分别为49%，9.9个月和16.8个月；接受剂量为6.4 mg/kg的Enhertu治疗的患者群体的这些数值分别为56%，15.4个月和尚未达到。不论患者HER2突变是哪种类型，均能从Enhertu治疗中获益。

▲Enhertu的临床试验结果（图片来源：阿斯利康官网）

潜在“first-in-class”HER3靶向ADC临床结果积极，计划递交监管申请
第一三共宣布了靶向HER3的抗体偶联药物patritumab deruxtecan治疗携带EGFR突变的经治NSCLC患者的2期临床试验结果。Patritumab deruxtecan是利用该公司的DXd ADC技术开发的潜在“first-in-class”ADC。试验结果显示，在接受过靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者中，patritumab deruxtecan达到29.8%的ORR和73.8%的DCR。中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期（OS）为11.9个月。基于这些结果，该公司计划在2023财政年的下半年向美国FDA递交生物制品许可申请（BLA）。
治疗小细胞肺癌，第一三共新一代ADC展现持久活性
第一三共还公布了靶向B7-H3的潜在“first-in-class”ADC药物ifinatamab deruxtecan（I-DXd）的1/2期临床试验结果。结果显示，在治疗接受过多种前期疗法治疗的小细胞肺癌（SCLC）患者中（n=21），I-DXd达到52.4%的ORR（95% CI：29.8-74.3），其中包括1名完全缓解患者和10名部分缓解患者。中位PFS为5.6个月（95% CI：3.9-8.1），中位OS为12.2个月（95% CI：6.4-NA）。在B7-H3蛋白表达水平不同的广泛患者中均观察到肿瘤缩小，没有观察到疗效指标与B7-H3蛋白表达水平之间存在明显相关性。

▲Ifinatamab deruxtecan的1/2期临床试验结果（图片来源：第一三共官网）

创新疗法组合进一步提高抗癌效力
从靶向疗法到ADC，从化疗到免疫疗法，肺癌患者拥有不同治疗模式的多种选择。而如何将不同的治疗选择联合使用，在增强疗效的同时不提高毒副作用，是肺癌研究的重要方向之一。在WCLC23大会上，多个团队也报告了组合疗法的最新研究结果。
免疫疗法/血管生成抑制剂组合刷新广泛期SCLC患者生存期纪录
吉林省肿瘤医院程颖教授在WCLC23上口头报告了3期临床试验ETER701研究的试验结果。这项随机双盲临床试验中，246名患者接受PD-L1抑制剂benmelstobart，酪氨酸激酶抑制剂anlotinib（安罗替尼，可靶向VEGFR2和VEGFR3）和化疗组成的三联疗法的治疗，247名患者接受了安慰剂+化疗的治疗。
中位随访时间为14.0个月时，benmelstobart/安罗替尼/化疗组的中位PFS为6.9个月，显著优于对照组的4.2个月。两组的中位OS分别为19.3个月和11.9个月。ORR分别为81.3%和66.8%。

▲Benmelstobart/安罗替尼/化疗组合显著提高SCLC患者总生存期（图片来源：参考资料[1]）

程颖教授在新闻稿中表示，benmelstobart/安罗替尼/化疗组合在治疗广泛期SCLC患者时达到了历史上最长OS和PFS水平，显示将血管生成抑制剂与免疫疗法联用延长患者生命的巨大潜力。
泰瑞沙/化疗组合延长晚期肺癌患者PFS近9个月
阿斯利康公司公布了EGFR抑制剂泰瑞沙（Tagrisso）与化疗联用，一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的3期临床试验结果。泰瑞沙是该公司开发的第三代EGFR抑制剂，目前作为单药疗法是这些患者的标准治疗。
试验结果显示，与泰瑞沙单药治疗相比，泰瑞沙/化疗组合将疾病进展或死亡风险降低38%（HR=0.62，95% CI，0.49-0.79，p<0.0001）。根据研究者评估，组合疗法与泰瑞沙单药相比，将中位PFS延长8.8个月，根据盲态独立中心审评（BICR），中位PFS延长数值为9.5个月。在所有亚组中均观察到具有临床意义的PFS获益。

▲泰瑞沙/化疗组合与泰瑞沙单药相比，显著提高患者的PFS（图片来源：阿斯利康官网）

在数据分析时，OS数据尚未成熟，不过观察到泰瑞沙/化疗组合效果更好的趋势。
一线治疗NSCLC，KRAS抑制剂组合达到100%疾病控制率
安进公司公布了KRAS G12C抑制剂Lumakras与化疗联用，治疗携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者的1b期临床试验结果。试验结果显示，在一线治疗情况下，Lumakras/化疗组合达到65%的确认客观缓解率和100%的DCR。在二线治疗情况下，ORR为54%，DCR为85%。在PD-L1表达少于1%的患者中，一线治疗情况下的ORR为62%，二线治疗情况下的ORR为50%。
双特异性抗体组合疗法有望解决耐药性问题
杨森公司公布了其EGFR/MET双特异性抗体Rybrevant与第三代EGFR抑制剂lazertinib和化疗联用，治疗携带EGFR突变的复发/难治性NSCLC患者的1b/2期临床试验的结果。试验结果显示，在中位前期治疗数为两次的患者中，这一组合疗法达到50%的ORR，中位随访时间为13.1个月时，中位PFS为14个月，10名获得缓解的患者中8名缓解持续时间超过6个月。
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参考资料：
[1] Novel Immunochemotherapy / Anti-Angiogenesis Combo Shows Best Survival to Date for ES-SCLC. Retrieved September 11, 2023, from https://www.ilcn.org/novel-immunochemotherapy-anti-angiogenesis-combo-shows-best-survival-to-date-for-es-sclc/
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[3] Ifinatamab Deruxtecan Continues to Demonstrate Durable Responses in Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer in Early Trial. Retrieved September 11, 2023, from https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202309/20230910_E1.pdf
[4] Datopotamab Deruxtecan Plus Durvalumab Showed Promising Clinical Activity in the First-Line Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Setting in TROPION-Lung04 Phase 1b Trial. Retrieved September 11, 2023, from https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202309/20230910_E2.pdf
[5] Patritumab Deruxtecan Demonstrated Clinically Meaningful and Durable Responses in Patients with EGFR-Mutated Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer in HERTHENA-Lung01 Phase 2 Trial. Retrieved September 11, 2023, from https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202309/20230910_E3.pdf
[6] ENHERTU® Demonstrated Strong and Durable Tumor Responses in Previously Treated HER2 Mutant Advanced Lung Cancer in DESTINY-Lung02 Phase 2 Trial. Retrieved September 11, 2023, from https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202309/20230911_E1.pdf
[7] Tagrisso plus chemotherapy extended median progression-free survival by nearly 9 months in EGFR-mutated advanced lung cancer in FLAURA2 Phase III trial. Retrieved September 11, 2023, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/tagrisso-plus-chemotherapy-extended-median-progression-free-survival-by-nearly-9-months-in-egfr-mutated-advanced-lung-cancer-in-flaura2-phase-iii-trial.html
[8] Six-Year Outcomes from Phase 3 CheckMate -227 Trial Show Durable, Long-Term Survival with Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) in the First-Line Treatment of Patients with Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved September 11, 2023, from https://news.bms.com/news/corporate-financial/2023/Six-Year-Outcomes-from-Phase-3-CheckMate--227-Trial-Show-Durable-Long-Term-Survival-with-Opdivo-nivolumab-Plus-Yervoy-ipilimumab-in-the-First-Line-Treatment-of-Patients-with-Metastatic-Non-Small-Cell-Lung-Cancer/default.aspx
[9] AMGEN PRESENTS NEW LUMAKRAS® (SOTORASIB) PLUS CHEMOTHERAPY DATA IN FIRST-LINE KRAS G12C NSCLC AT WCLC. Retrieved September 11, 2023, from https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2023/09/amgen-presents-new-lumakras-sotorasib-plus-chemotherapy-data-in-firstline-kras-g12c-nsclc-at-wclc
[10] Treatment with RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) and Lazertinib Plus Chemotherapy Showed Durable Progression-Free Survival in Patients with Previously Treated EGFR-Mutated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved September 11, 2023, from https://www.janssen.com/treatment-rybrevant-amivantamab-vmjw-and-lazertinib-plus-chemotherapy-showed-durable-progression
[11] AstraZeneca at #WCLC23. Retrieved September 11, 2023, from https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/events/2023-WCLC-investor-brochure.pdf
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